人表皮生长因子受体2低表达...腺癌的临床病理学特征及预后_朱晓娟.pdf
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1、论著人表皮生长因子受体 2 低表达乳腺癌的临床病理学特征及预后朱晓娟1,张虹1,张爽1,李东1,李鑫1,徐玲2,李挺1(北京大学第一医院 1 病理科,2 乳腺疾病中心,北京100034)摘要目的:新型抗人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HE2)抗体偶联药物临床试验的成功,使 HE2 低表达乳腺癌是否将成为新的乳腺癌类型而受到关注。本研究分析比较 HE2 低表达与HE2 零表达两组乳腺癌患者间的临床病理特征及生存数据,探讨其临床生物学上的差异性。方法:2014 年1 月至2017 年 12 月北京大学第一医院乳腺疾病中心收治
2、的 1 250 例女性原发性非转移性乳腺癌中,969 例 HE2 阴性(免疫组织化学染色评分为 0、1+、2+,且荧光原位杂交未扩增),分析其中 HE2 低表达(1+或 2+且荧光原位杂交未扩增)和 HE2 零表达(0 分)两组患者间临床病理特征及预后情况。对两组患者进行无病生存期(disease freesurvival,DFS)和总生存期(overall survival,OS)预后评价,采用 Kaplan-Meier 曲线计算生存率,Log-rank 检验比较生存差异,单因素和多因素 Cox 回归分析预后影响因素。采用双侧检验,P 0 05 为差异有统计学意义。结果:969例 HE2 阴
3、性乳腺癌中,HE2 低表达者 606 例(62 54%)、HE2 零表达者 363 例(37 46%)。与 HE2 零表达组相比,HE2 低表达组的 N 分期(P=0 001)和 TNM 分期更高(P=0 044),非特殊型组织学类型占比(82 7%vs79 1%,P=0 009)和组织学分级更高(P=0 048),激素受体阳性率偏高(83 2%vs 75 2%,P=0 003),Ki-67 增殖指数 30%者的比例偏低(30 4%vs 36 6%,P=0 044)。两组间 DFS 及 OS 差异无统计学意义(P 0 05)。969 例患者中,激素受体阳性 777 例,激素受体阴性(即三阴性乳
4、腺癌)192 例。激素受体阳性的 777 例中,HE2 低表达 504 例(64 9%),HE2 零表达 273 例(35 1%),两组比较,HE2 低表达组的发病年龄小(P=0 016),未绝经者占比高(P=0 029),淋巴结受累更多(P=0 002),TNM 分期更高(P=0 031),小叶癌和黏液癌组织学类型较少见(3 6%vs 7 3%,4 8%vs 10 6%,P 0 001),DFS 和 OS 差异无统计学意义(P 0 05)。192 例激素受体阴性(三阴性乳腺癌)中,HE2 低表达 102 例(53 1%),HE2 零表达 90 例(46 9%),两组比较,HE2 低表达组的发
5、病年龄大(P=0 001),未绝经所占比例低(P=0 029),组织学分级更低(P 0 001),Ki-67 增殖指数更低(P 0 001),雄激素受体阳性率高(58 8%vs 34 4%,P 0 001),DFS 比较好(P=0 038),OS 差异无统计学意义(P 005)。结论:HE2 低表达乳腺癌占所有乳腺癌约一半的比例,发病远高于 HE2 阳性乳腺癌,其临床病理特征存在异质性,激素受体表达状态对 HE2 低表达乳腺癌的临床生物学有影响。关键词乳腺癌;人表皮生长因子受体 2;低表达;临床病理特征;预后 中图分类号737 9 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-02
6、43-11doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 007Clinicopathological features and prognosis of breast cancer with human epidermalgrowth factor receptor 2 low expressionZHU Xiao-juan1,ZHANG Hong1,ZHANG Shuang1,LI Dong1,LI Xin1,XU Ling2,LI Ting1(1 Department of Pathology,2 Breast Disease Center,Peking Un
7、iversity First Hospital,Beijing 100034,China)Corresponding author s e-mail,zhanghong-path pkufh com网络出版时间:2023-2-1410:18:21网络出版地址:http:/kns cnki net/kcms/detail/114691 202302131439 014 htmlABSTACTObjective:There is an increasing interest in human epidermal growth factor receptor 2(HE2)low expression
8、 breast cancer with the result of novel anti-HE2 antibody-drug conjugates forbreast cancer HE2 low expression breast cancer is expected to become a new type of breast cancerThis study analyzed and compared the clinicopathological features and survival data of breast cancer withHE2 low expression gro
9、up immunohistochemistry(IHC)1+or IHC 2+,and fluorescence in situ hy-bridization(FISH)negative and HE2 zero expression group(IHC 0),in order to explore thedifference in clinical biology of HE2 low expression breast cancers Methods:Among 1 250 female pa-tients with primary non-metastatic breast cancer
10、 admitted to the Breast Disease Center of Peking Universi-ty First Hospital from January 2014 to December 2017,969 cases were HE2 negative(IHC 0,1+,2+,and FISH was not amplified)The clinicopathologic features and prognosis of the patients with342北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)
11、Vol55No2Apr 2023HE2 low expression(IHC 1+or 2+,and unamplified by FISH)and HE2 zero expression(IHC 0)were analyzed Disease free survival(DFS)and overall survival(OS)were evaluated,survival rateswere calculated by Kaplan-Meier curve,and survival differences were compared by Log-rank test Coxregressio
12、n analysis of univariate and multivariate prognostic factors Bilateral test was used,and P 0 05was considered statistically significant esults:In the 969 patients with HE2 negative breast cancer,606 had HE2 low expression(62 54%)and 363 had HE2 zero expression(37 46%)Comparedwith breast cancer with
13、HE2 zero expression,those with HE2 low expression had higher N stage(P=0001)and TNM stage(P=0044),the proportion of non-specific histological types was higher(827%vs79 1%,P=0 009),the histological grade was higher(P=0 048),and the positive rate of hormonereceptor was higher(83 2%vs 75 2%,P=0 003)The
14、 percentage of Ki-67 value index 30%waslower(30 4%vs 36 6%,P=0 044)There was no significant difference in DFS and OS between thetwo groups(P 0 05)In the 969 cases,777 were hormone receptor positive and 192 were hormone re-ceptor negative(triple negative cancer)Among the 777 cases with hormone recept
15、or positive,504(64 9%)were HE2 low expression,and 273(35 1%)were HE2 zero expression Compared withbreast cancer with HE2 zero expression group,the HE2 low expression group had a younger age(P=0 016),a higher proportion of premenopausal patients(P=0 029),more lymph node involvement(P=0 002),and a hig
16、her total TNM stage(P=0 031),and less frequent histological types of lobularand mucinous carcinoma(3 6%vs 7 3%,4 8%vs 10 6%,P=0 001)There was no difference inDFS and OS between HE2 low expression and zero expression(P 0 05)Among 192 patients withhormone receptor negative,there were 102 cases(53 1%)w
17、ith HE2 low expression and 90 cases(46 9%)with HE2 zero expression Compared with the HE2 zero expression groups,HE2 low ex-pression group was older(P=0 001),the proportion of premenopausal patients was low(P=0 029),the histological grade was lower(P 0 001),the Ki-67 value index was lower(P 0001),and
18、 andro-gen receptor positive rate was higher(58 8%vs 34 4%,P 0 001)DFS was better than HE2 zeroexpression group(P=0 038),but there was no difference in OS between the two groups(P 0 05)Conclusion:HE2 low expression breast cancer accounts for about half of all breast cancers,and the inci-dence is muc
19、h higher than that of HE2 positive breast cancer Its clinicopathologic features are heteroge-neous,and the status of hormone receptor expression has an impact on the clinical biology of this groupKEY WODSBreast cancer;Human epidermal growth factor receptor 2;Low expression;Clinicopatho-logical featu
20、res;Prognosis世界范围内占女性发病首位的恶性肿瘤乳腺癌中,约 15%20%表现为人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HE2)异常扩增和/或过表达,该分子编码受体型酪氨酸激酶生长因子跨膜糖蛋白,参与调节细胞生长和分化的重要信号转导通路,促进细胞增殖,抑制凋亡1,是乳腺癌发生的驱动基因,有研究也表明,乳腺癌HE2 状态具有独立预后和治疗的预测意义。近 20年来国际上主要探索了 HE2 阳性乳腺癌的靶向治疗,众多抗 HE2 靶向药物的临床试验获得成功2 5,有效降低了 HE2 阳性乳腺癌患者复发和转移的风险。HE2 分
21、子检测评估也长期采用阳性或阴性两分法,将免疫组织化学染色(immunohistochemistry,IHC)评分 3+或 IHC 2+但荧光原位杂交(fluores-cence in situ hybridization,FISH)基因扩增者定义为HE2 阳性,将 IHC 0、1+或 2+但 FISH 基因未扩增者定义为 HE2 阴性。HE2 阳性乳腺癌靶向治疗的成功以及一些新型药物的问世如新一代HE2 抗体-药物偶联剂曲妥珠单抗多卡玛嗪(SYD-985)、曲 妥 珠 单 抗 德 鲁 克 斯 替 康(T-Dxd),为HE2 低表达乳腺癌患者提供了治疗机会6 7。HE2 低表达是指介于 HE2
22、阳性和零表达之间的情况,即 IHC 1+或 2+但 FISH 基因未扩增者。一项期国际临床试验(DESTINY-Breast04)的最新研究结果表明,无论激素受体状态如何,与单纯化疗相比,T-Dxd 都可以显著提高 HE2 低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期(progression free survival,PFS,中位数 9 9 vs 5 1 个月)和总生存期(overallsurvival,OS,中位数 23 4 vs 16 8 个月),进展和死亡风险分别降低了 50%和 36%7。这些临床试验结果在影响乳腺癌治疗策略的同时,也提出了一系列新的病理学问题:HE2 状态的两分法评估体系是
23、否合理?是否增加了 HE2 低表达乳腺癌?HE2低表达乳腺癌的临床病理及生物学特性怎样?本研究通过回顾性分析北京大学第一医院乳腺疾病中心 20142017 年间 HE2 阴性的原发性非转移性乳腺癌患者,探讨 HE2 低表达乳腺癌患者的临床病理特征及预后情况。1资料与方法1 1临床资料纳入 2014 年 1 月至 2017 年 12 月北京大学第一医院乳腺疾病中心收治的原发性非转移性乳腺癌442北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023患者,将其中 HE2 阴性患者作为研究对象,这些患者于本中心接
24、受手术和规范的系统治疗,术前或术后病理信息完整,术后规律复查且接受门诊或电话随访。收集患者的临床资料(年龄、月经状态、TNM分期)、病理资料 组织学类型,组织学分级,激素受体、Ki-67 增殖指数、CK5/6、表皮生长因子受体(epi-dermal growth factor receptor,EGF)、雄激素受体(androgen receptor,A)的 IHC 检测 及复发、转移和死亡情况(经影像学或病理证实)。1 2组织标本处理及制片根据 2013 年美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会(American Society of Clinical Oncology/Col-lege of
25、American Pathologists,ASCO/CAP)乳腺癌HE2 检测指南推荐的规范化处理方法进行。粗针穿刺活检采用 14G 针型穿刺 4 条组织,切除标本离体后尽快固定(冷缺血时间 1 h),间隔 5 mm 书页状切开,纱布分隔,4%(体积分数)中性缓冲甲醛溶液固定 6 72 h,石蜡包埋,4 m 切片。1 3IHC 检测对照苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色选择视野,4 m 切片,一抗为 HE2(4B5,Ventana)、雌激素受体(estrogen receptor,E)(1D5,Dako 公司)、孕激素受体(progesterone receptor
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