乳腺癌早期筛查和诊断生物标志物研究进展_梁有沣.pdf
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1、 梁有沣 等/乳腺癌早期筛查和诊断生物标志物研究进展 Chinese Journal of Biotechnology http:/ Apr.25,2023,39(4):1425-1444 DOI:10.13345/j.cjb.220699 2023 Chin J Biotech,All rights reserved 资助项目:中央高校基本科研业务费(buctrc201910);2021 年新疆科协青年人才托举工程项目;京津冀基础研究合作专项19JCZDJC65800(Z);新疆生产建设兵团重点领域科技攻关计划项目(2022AB022)This work was supported by t
2、he Fundamental Research Funds for the Central Universities,China(buctrc201910),the Young Elite Scientists Sponsorship Program by Xinjiang Association for Science and Technology,China(2021),the Beijing-Tianjin-Hebei Basic Research Cooperation Special Project(19JCZDJC65800(Z),and the Scientific and Te
3、chnological Research Project of Xinjiang Production and Construction Corps,China(2022AB022).*Corresponding author.Tel:+86-10-64421335,E-mail: Received:2022-09-01;Accepted:2023-01-26 1425 生物工程学报 乳腺癌早期筛查和诊断生物标志物研究进展 梁有沣1,郝明炫1,郭蕊1,李小宁1,李永超1,2,喻长远1,杨昭1,2*1 北京化工大学生命科学与技术学院 分子诊断技术创新研究中心,北京 100029 2 塔里木大学生
4、命科学与技术学院 新疆生产建设兵团塔里木盆地生物资源保护利用重点实验室,新疆 阿拉尔 843300 梁有沣,郝明炫,郭蕊,李小宁,李永超,喻长远,杨昭.乳腺癌早期筛查和诊断生物标志物研究进展J.生物工程学报,2023,39(4):1425-1444.LIANG Youfeng,HAO Mingxuan,GUO Rui,LI Xiaoning,LI Yongchao,YU Changyuan,YANG Zhao.Biomarkers for early screening and diagnosis of breast cancer:a reviewJ.Chinese Journal of Bi
5、otechnology,2023,39(4):1425-1444.摘 要:2020年全球乳腺癌(breast cancer,BC)新发病例达 226万例,占全部肿瘤新发病例的 11.7%,是全世界发病率最高的癌症。早期发现、早期诊断和早期治疗是降低乳腺癌死亡率及改善预后的关键。尽管乳房 X 光筛查被广泛用作乳腺癌筛查的工具,但其假阳性、辐射性和过度诊断仍是亟待解决的问题。因此,亟需开发易于获取且稳定可靠的生物标志物,用于乳腺癌无创筛查和诊断。近年来多项研究显示来自乳腺癌患者血液中的循环肿瘤细胞 DNA(circulating tumor cell DNA,ctDNA)、癌胚抗原(carcino
6、embryonic antigen,CEA)、糖类抗原 15-3(carbohydrate antigen 15-3,CA15-3)、细胞外囊泡(extracellular vesicles,EV)、循环 miRNA 和 BRCA 基因突变等生物标志物,以及来自人体尿液、呼出气体(volatile organic compounds,VOCs)和乳头吸出液(nipple aspirate fluid,NAF)中的磷脂、miRNA、苯乙酮和十六烷等多种生物标志物与乳腺癌早期筛查和诊断密切相关。本文综述了上述生物标志物在乳腺癌早期筛查和诊断中的应用。关键词:乳腺癌;生物标志物;早期筛查;诊断;无创
7、 综 述 ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q 生物工程学报 Chin J Biotech http:/ 1426 Biomarkers for early screening and diagnosis of breast cancer:a review LIANG Youfeng1,HAO Mingxuan1,GUO Rui1,LI Xiaoning1,LI Yongchao1,2,YU Changyuan1,YANG Zhao1,2*1 Innovation Center of Molecular Diagnostics,College of Life Science
8、and Technology,Beijing University of Chemical Technology,Beijing 100029,China 2 Key Laboratory of Protection and Utilization of Biological Resources in Tarim Basin of Xinjiang Production and Construction Corps,College of Life Science and Technology,Tarim University,Alar 843300,Xinjiang,China Abstrac
9、t:The estimated new cases of breast cancer(BC)patients were 2.26 million in 2020,which accounted for 11.7%of all cancer patients,making it the most prevalent cancer worldwide.Early detection,diagnosis and treatment are crucial to reduce the mortality,and improve the prognosis of BC patients.Despite
10、the widespread use of mammography screening as a tool for BC screening,the false positive,radiation,and overdiagnosis are still pressing issues that need to be addressed.Therefore,it is urgent to develop accessible,stable,and reliable biomarkers for non-invasive screening and diagnosis of BC.Recent
11、studies indicated that the circulating tumor cell DNA(ctDNA),carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 15-3(CA15-3),extracellular vesicles(EV),circulating miRNAs and BRCA gene from blood,and the phospholipid,miRNAs,hypnone and hexadecane from urine,nipple aspirate fluid(NAF)and volatile org
12、anic compounds(VOCs)in exhaled gas were closely related to the early screening and diagnosis of BC.This review summarizes the advances of the above biomarkers in the early screening and diagnosis of BC.Keywords:breast cancer;biomarkers;early screening;diagnosis;noninvasiveness 乳腺癌是一种由乳房腺上皮组织发生恶性增生而引
13、发的肿瘤疾病,目前已取代肺癌成为全世界发病率最高的癌症1。据 2020 年临床医师癌症杂志(CA:A Cancer Journal for Clinicians)的全球癌症统计报告2,当年全球女性乳腺癌新发病例 226.141 9 万例,死亡病例68.499 6 万例,分别占女性癌症新发和死亡总数的 24.5%和 15.5%。其标化发病率和死亡率分别为 4.78/万和 1.36/万,074 岁累计发病和死亡风险分别为 5.20%和 1.49%。同年 Cao 等3统计指出,我国女性乳腺癌发病率为 5.90/万,居全国女性恶性肿瘤发病谱首位(约占中国女性癌症新发病例总数的 19.9%);死亡率为1
14、.66/万,居全国女性恶性肿瘤死亡谱第 4 位,严重威胁了女性的生理、心理和生命健康。癌症统计报告显示4:诊断为早期乳腺癌患者的相对生存率远高于诊断为晚期乳腺癌患者的相对生存率。诊断为 0 期和 I 期乳腺癌患者的 5 年生存率接近 100%,期为 93%,期为 72%。由于乳腺癌的一级预防尚无良策,因此早期发现、早期诊断和早期治疗是降低乳腺癌死亡率及改善预后的关键。当前,乳腺癌临床诊断的常用方法有组织病理学诊断和影像学诊断。组织病理学诊断是乳腺癌诊断的“金标准”,其病理检查报告通常作为疾病确诊的最终参考。但其获取乳腺组织 梁有沣 等/乳腺癌早期筛查和诊断生物标志物研究进展 :010-6480
15、7509: 1427 样本时需要对检查者的身体进行穿刺,会给检查者的身体和心理带来双重负担。影像学诊断包括 B 超、X 光和核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。其中 B 超检查简单便捷、对检查者的辐射量小,但由于其诊断表现与乳腺癌的病理分型相关,所以对早期乳腺癌的诊断准确率很差。乳房 X 光检查是当前乳腺癌筛查的首选方法,但其存在着对致密型乳腺诊断准确率差的缺点。MRI 对人类组织的成像效果很好,临床上常作为 B 超和乳房 X 光检查的补充方法,因其检查费用昂贵不适用于大范围的早期筛查。因此,亟需开发一种诊断准确率高的无创性乳腺癌诊断方法。肿瘤生物标志
16、物是指由肿瘤组织或宿主与肿瘤相互作用所产生的一类活性物质,常常存在于血清、细胞、尿液、体液或组织中并能够提示肿瘤存在与生长变化。理想的肿瘤生物标志物应当同时满足 3 个基本要求5,即分析有效性(analytical validity)、临床有效性(clinical validity)和临床可用性(clinical utility)。具体而言,分析有效性要求标志物具备一定的准确性、灵敏度、特异性和稳健度。临床有效性要求标志物可以检测出疾病状态和预测结局。临床可用性要求,与未使用该标志物相比,使用该标志物可以改善患者的结局(在癌症诊断、治疗、管理或预防方面有统计学意义的改善)。随着科技的进步和发展
17、,肿瘤生物标志物已在肿瘤筛查和诊断中发挥重要作用。在已发现的乳腺癌肿瘤生物标志物中糖类抗原 15-3(carbohydrate antigen 15-3,CA15-3)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)主要应用于转移性乳腺癌患者的病程检测6,具有较高的应用价值,但同时也存在着诊断灵敏度低和特异性差等缺点。对此,已有许多研究工作致力于在开发出一种新型无创的乳腺癌生物标志物,并将其应用于乳腺癌的早期筛查和诊断,以期降低人群中的乳腺癌死亡率。本文将从无创性肿瘤生物标志物(按血液、尿液、呼出气体和乳头吸出液 4 种来源划分)在乳腺癌早期筛查和诊断研究领域作一综述。1
18、 乳腺癌 乳腺癌的组织学表现形式是大量的幼稚化的癌细胞无限增殖和无序状拥挤成团,挤压并侵蚀破坏周围的正常组织,破坏乳房的正常组织结构7。在乳腺癌发病初期,腺上皮细胞在多种致癌因子(如雌二醇 E2 和或孕激素 P4 等)的共同作用下,会发生基因突变,致使细胞增生失控,由于癌细胞的生物行为发生了改变,呈现出无序、无限制的恶性增生8。传统的乳腺癌诊断筛查方法有 B 超、X 光和 MRI。乳房 B 超检查具有无创、便捷、价格低廉和辐射性低的优点,是妊娠或哺乳期女性检查乳腺癌的首选方法。它显示病灶形态时不受致密型乳腺的影响,且彩色多普勒血流分析对乳腺肿瘤的良、恶性区分很精确。但 B 超的诊断表现受乳腺癌
19、的病理分型影响很大,还对检查医师的专业素质要求很高,复查时难以获得准确的对比图像,对病灶的诊断定性往往不如乳房 X 光的重现性好9。乳房 X 光检查应用最为广泛,是乳腺疾病筛查和诊断的首选方法,对钙化型乳腺癌的显示能力很强,被证明能有效降低乳腺癌的死亡率和改善预后。但它对致密型乳腺和乳腺癌微小病变分辨不清容易漏诊,此外还会给检查者带来辐射和过度诊断的危害,其过度诊断的估计范围为 0%至 40%50%10。MRI 对人类组织的成像显影效果极佳、诊断灵敏度和准确率较高,且能对 B 超和乳房 X 光检查不能确定的乳腺病灶提供诊断依据。在乳腺小 ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q
20、生物工程学报 Chin J Biotech http:/ 1428 病灶、多病灶和多中心性癌灶以及乳腺深层癌灶方面的诊断和评价上具有优势。但它也存在着检查成本高、操作复杂和假阳性高的缺点。2 血液 在乳腺癌早期诊断方面,血液检测相较于乳房 X 光检查和组织活检具有检测成本低、便捷无创和易于大规模筛查等优点,能够在乳腺癌的早期检测中发挥重要作用。此外,癌细胞通常会将其产生的特异性核酸、蛋白质或细胞囊泡等排入到人体血液中,因而分析血液中上述成分的存在可能提供一种检测癌症的方法。下文将围绕血液来源的肿瘤生物标志物展开,包括循环肿瘤细胞 DNA(circulating tumor cell DNA,c
21、tDNA)、CEA、CA15-3、细胞外囊泡(extracellular vesicles,EV)、循环 miRNA 和乳腺癌易感基因(breast susceptibility gene,BRCA)突变等(图 1)。2.1 循环肿瘤细胞 DNA 循环肿瘤细胞 DNA(circulating tumor cell DNA,ctDNA)是由肿瘤细胞凋亡、坏死或分泌产生的 DNA片段,分类上归属于循环游离 DNA(circulating free DNA,cfDNA),可从人体外周血中获得11。通常,ctDNA 包含有与起源肿瘤细胞一致的基因突变,如点突变重排和扩增,因而是潜在的疾病诊断生物标志物
22、,有可能作为肿瘤组织切片的补充诊断手段12。ctDNA 可用于检测 40%70%的癌症,包括乳腺癌、脑肿瘤、结直肠癌和黑色素瘤等13。Yang 等14发现早期癌症患者的 ctDNA 浓度(0.77 ng/L)明显低于晚期癌症患者的 ctDNA浓度(1.52 ng/L)(P=0.014 9),且 ctDNA 浓度随癌症分期增加而增加。图 1 血液、尿液、呼出气体和乳头吸出液等来源的生物标志物 Figure 1 Biomarkers derived from blood,urine,exhaled gas and nipple aspirate fluid.梁有沣 等/乳腺癌早期筛查和诊断生物标志
23、物研究进展 :010-64807509: 1429 1977 年,美国的 Leon 等15随机抽取了32 名乳腺癌患者和 55 名健康对照者的外周血液并对其 ctDNA 水平进行检测,发现乳腺癌症患者血清 ctDNA 浓度平均值(38 ng/mL)比健康对照者血清 ctDNA 浓度的平均值(7 ng/mL)高。同样地,Huang 等16于 2006 年发现乳腺癌患者的血清 DNA 浓度(65 ng/mL)要比健康对照组的血清 DNA 浓度(13 ng/mL)高,且实时荧光定量PCR(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR
24、)的检测灵敏度为 93.4%。2019年,Zhang 等17研究对比了 102 名早期乳腺癌患者和 50 名良性乳腺肿瘤患者的血液 ctDNA表达水平,发现将 ctDNA 与相应的乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)评分相结合时,其对乳腺癌诊断的阳性预测值为 92.4%、灵敏度为 74.2%、特异性为 92.0%,AUC=0.821。以上研究结果证明了 ctDNA 在乳腺癌筛查诊断中的潜力。Olsson 等18回顾性分析了多项有关乳腺癌患者血浆 ctDNA 表达情况的研究,并从中发现 93%发生转移的患者在临
25、床检测前 3 年内显示出肿瘤特异性 ctDNA 的证据。相反,在长期无病生存期患者中未检测到 ctDNA。同样,Coombes 等19在一项研究分析中指出,检测乳腺癌患者血浆 ctDNA水平能够在 89%的复发患者中平均提前 8.9 个月检测到复发。以上研究结果在一定程度上展示出了 ctDNA可作为一种生物标志物用于乳腺癌的早期筛查的潜力。综上所述,虽 ctDNA 在乳腺癌的诊断工作中具有一定的分析有效性(灵敏度和特异性良好),但是其临床有效性(不能预测患者结局)和临床可用性(对改善患者结局的作用有限)均存在明显的不足。因此,循环肿瘤 DNA 作为一种乳腺癌早期筛查的生物标志物时作用有限,但在
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