一个中国原发性开角型青光眼家系致病基因研究_颉娟娟.pdf
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1、短篇报道一个中国原发性开角型青光眼家系致病基因研究颉娟娟,陈 颖,张国伟,崔海悦,郝梦瑶,王劭雯,贾 珍,徐春龙,陆 宏引用:颉娟娟,陈颖,张国伟,等 一个中国原发性开角型青光眼家系致病基因研究 国际眼科杂志;():基金项目:江苏省自然科学基金项目()作者单位:()中国江苏省南通市,南通大学附属医院眼科;()中国江苏省徐州市第一人民医院眼科:颉娟娟和陈颖对本文贡献一致。作者简介:颉娟娟,女,硕士,研究方向:青光眼;陈颖,女,硕士,住院医师,研究方向:青光眼。通讯作者:陆宏,男,博士,教授,主任医师,研究方向:青光眼 收稿日期:修回日期:摘要目的:鉴定一个江苏省 南通市原 发性开角型 青光眼()
2、家系的青光眼致病基因,分析该基因的临床表型和致病机制。方法:于 回顾并招募了一个 家系,该家系跨越 代共 名,有 名家庭成员参与了研究,其中 名诊断为,名诊断为高眼压症,剩余 名未受影响。详细询问病史并进行全面的眼科检查,采用高通量测序筛选可能的致病基因,测序验证候选致病基因。结果:该家系患者均在青年时期发现眼压升高并诊断为青光眼,需手术治疗控制眼压,先证者最高眼压()达。全外显子测序在先证者 基因上发现了一个杂合突变(,),测序验证该突变位点与家系疾病并不分离。结论:()突变不是该家系 的致病基因。但是 突变在 病例中的致病作用值得研究。关键词:原发性开角型青光眼;基因;基因突变;全外显子测
3、序;遗传:,:(),;,:,:(),:,(),:(),(,)():(),:;:,();():引言青光眼是一种以进行性的视觉损害为特征的慢性退行性疾病,是全世界排名第二的主要致盲性眼病。全球 岁人群青光眼患病率为,据估计,到 ,:年,全球青光眼患者数量将增加到 亿人。原发性开角型青光眼(,)是最常见的青光眼类型,约占所有青光眼病例的4(),可导致视力损害甚至失明,在欧洲和非洲后裔中尤其常见。近年来,我国青光眼的发病率随着近视和代谢性疾病的增加而有所增长。发病隐匿,患者早期通常无明显症状,待到患者觉察到视力下降或者视野缺损来就诊时病情往往已至中晚期。年龄、近视、高眼压、角膜厚度、阳性家族史、代谢性
4、疾病是 的危险因素。阳性家族史是青光眼最重要的危险因素之一,研究结果显示,与青光眼患者具有一级亲属关系的人,相对于普通人群,发展为青光眼的风险提高了 倍。识别 致病基因及突变位点、筛查具有阳性家族史的高危人群,对青光眼的早期预防和治疗有重要意义。在本研究中,我们通过对江苏省南通市一个 家族进行基因检测,并对候选致病基因 基因在 致病作用进行了验证及讨论。对象和方法 对象 于 在临床工作中回顾并招募了一个江苏省南通市的 家系(图),追踪到 代共 名,参与本研究者 名,由南通大学附属医院眼科青光眼专科医师对所有参与研究家系成员进行表型评估。的诊断标准为:()患者的房角开放,具有正常外观;()两眼中
5、至少一眼眼压持续;()有视神经损伤、视野缺损等青光眼特征性表现。排除继发性青光眼;单纯眼压升高者诊断为高眼压症(,)。本研究遵循赫尔辛基宣言和人类遗传疾病样本采集指南的原则。本研究已通过我院伦理委员会审批通过。所有参与者或其监护人均知情同意。方法对参与者进行全面的眼科检查,包括视力、裂隙灯、眼压、眼底检查、视野检查、视觉电生理检查、光学相干断层扫描(,)和角膜厚度。基因检测及分析:采集所有参与研究家系成员的外周静脉血并提取基因组。对已知青光眼相关致病基因进行靶向捕获测序,排除已报道的致病基因和突变。根据家系遗传图谱,选取 名家庭成员基因组 进行全外显子测序,以上测序工作由迈基诺公司完成。平均测
6、序深度不小于,覆盖率不低于,排除低质量测序数据后,测序数据由 ()软件(:)与 进行比对。使用 和 软件查找数据中包含的 变异和单核苷酸多态性(),使用、人类基因组数据库()、(:)、(:)、(:)、(:)和蛋白质功能预测软件包括 (:)、(:)、(:)(:)对 和 进行注释。经过变异分析,然后根据数据库(、)排除最小等位基因频率()大于 的变异。同义突变、含内含子、区域的变异体也被排除。经过筛选后,将获得的候选突变进行 测序,以确定候选突变与疾病的致病关系。结果 临床特征该家系诊断为 患者的年龄 (平均 )岁,最 高 记 录 眼 压 双 眼 均 为 ,见表。先证者()是一名 岁女性,岁时发病
7、。双眼视力:,:,矫正后无明显提高。眼底检查见双眼视盘苍白,杯盘比(),双眼视野不同程度受损。另外 名受影响的成员也出现了典型青光眼表现,其中 名患者接受了抗青光眼手术,其中患者因术后眼压控制不理想,并出现了视网膜中央静脉阻塞和新生血管性青光眼,曾行多次手术治疗。另外两名受影响者 和 均需药物来控制眼压。家系成员的眼底和视野特征见图。系谱分析 该 家系共跨越 代人(图),参与本研究者 名,有 名成员被诊断为,名诊断为。其余 名无明显青光眼表现,但其中 名年龄较小(岁)。所有参与者均接受了 检测。根据该家系的遗传特征,发现该 家系遗传方式符合常染色体显性遗传。基因检测及分析经过靶向捕获测序对已知
8、青光眼致病基因进行筛选,未发现符合要求的基因突变位点。全外显子测序筛选出了与青光眼致病可能相关的基因共 个,见表,经基因筛选排除另外 个基因后,确定了 个可疑杂合突变(),该突变位于 号染色体。设计引物对 基因进行聚合酶链式反应进行验证。发现该基因与 家系并不共分离,见表。在未受影响的家庭成员 、基因组中检测到了()突变,而 患者中只有先证者()和先证者父亲()的基因组中存在 的突变(图)。由此可见,该突变位点基因并不是该 家系的致病基因。需要进一步进行全基因组测序来确定该 家系致病基因。讨论在本研究中,我们通过靶向捕获测序和全外显子测序在一个中国 家族中发现了位于 基因上一个错义突变,该突变
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