SIgA与哺乳动物肠道菌群互作的研究进展_吴元霞.pdf
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1、第35卷 第6期2023年6月Vol.35,No.6Jun.,2023生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences文章编号:1004-0374(2023)06-0733-10DOI:10.13376/j.cbls/2023083收稿日期:2022-10-19;修回日期:2022-11-29基金项目:国家自然科学基金项目(32072687);四川省国际科技创新合作/港澳台科技创新合作项目(2021YFH0033);重庆市自然科学基金面上项目(cstc2021jcyj-msxmX0630);重庆市科研机构绩效引导专项(23508J);四川省科技厅区域创新合作项目(20
2、22YFQ0022)*通信作者:张进威,E-mail:;李周权,E-mail:SIgA与哺乳动物肠道菌群互作的研究进展吴元霞1,2,孙静2,3,葛良鹏2,3,李周权1*,张进威2,3*(1 西南大学动物科学技术学院生物饲料与分子营养实验室,重庆 400715;2 重庆市畜牧科学院,重庆 402460;3 农业部养猪科学重点实验室,重庆 402460)摘要:肠道微生物伴随宿主一生,对宿主的消化吸收以及肠道健康产生巨大影响。肠道微生物的动态平衡维护宿主稳态,而肠道微生物失调会引起宿主肠道相关疾病。分泌型免疫球蛋白 A(secretory IgA,SIgA)作用于肠道微生物,影响其组成、代谢和定植,
3、调节肠道微生物的动态平衡。SIgA 与肠道微生物的互作维持了肠道微生物与宿主的互利共生。然而,目前对于 SIgA 与肠道微生物的互作机制还缺乏系统解析。本文从 SIgA 的产生机制、肠道微生物对 SIgA 的诱导以及降解作用、SIgA 对肠道微生物的组成及定植的影响进行阐述,主要综述 SIgA 与肠道微生物的相互作用,以期为肠道微生物相关疾病的机理阐释及检测治疗提供理论依据。关键词:分泌型免疫球蛋白 A;产生机制;肠道微生物;定植;互作中图分类号:S852.4 文献标志码:AProgress in the interaction between SIgA and mammalian gut f
4、loraWU Yuan-Xia1,2,SUN Jing2,3,GE Liang-Peng2,3,LI Zhou-Quan1*,ZHANG Jin-Wei2,3*(1 Key Laboratory for Bio-Feed and Molecular Nutrition,College of Animal Science and Technology,Southwest University,Chongqing 400715,China;2 Chongqing Academy of Animal Sciences,Chongqing 402460,China;3 Key Laboratory o
5、f Pig Raising Science,Ministry of Agriculture,Chongqing 402460,China)Abstract:Gut microbiota accompanies the hosts life and has a huge impact on the hosts digestion,absorption and intestinal health.The dynamic balance of gut microbiota maintains host homeostasis,while gut microbiota dysbiosis causes
6、 host gut-related diseases.Secretory immunoglobulin A(SIgA)acts on gut microbiota,affecting their composition,metabolism,and colonization,and regulating the homeostasis of gut microbiota.The interaction between SIgA and gut microbiota maintains the mutual symbiosis between gut microbiota and the hos
7、t.However,there is still a lack of systematic analysis of the interaction mechanism between SIgA and gut microbiota.In this review,we focus on the production mechanism of SIgA,the induction and degradation of SIgA,the effects of SIgA on the composition of intestinal microbiota and colonization,and m
8、ainly review the interaction between SIgA and intestinal microbiota to provide a theoretical basis for the mechanism interpretation and detection and treatment of intestinal microbiota-related diseases.Key words:secretory immunoglobulin A;generation mechanism;gut microbiota;colonization;interactions
9、生命科学第35卷734胎儿从母体分娩与外界接触后,微生物就逐渐在肠道定植。新生儿期的免疫系统发育不完善,抗体产生能力缺乏1。肠道微生物早期定植及动态平衡受到外源性免疫球蛋白 A(immunoglobulin A,IgA)的影响。IgA 无法通过胎盘进入胎儿体内,需通过母乳转移到新生儿体内2,起到保护新生儿免受感染、影响早期肠道微生物群和调节早期免疫反应的作用。早期肠道微生物定植促进新生儿肠道免疫系统的发育并诱导 SIgA 产生,SIgA 再作用于肠道微生物,并调节其组成3。SIgA 与肠道微生物的互作不仅调节肠道微生物的动态平衡,而且促进肠道微生物与宿主互利共生。1SIgA的来源和结构在 20
10、 世纪 60 年代初,Tomasi 在唾液中发现一种与血清 IgA 生理功能不同的新型 IgA4,简称为 SIgA。根据细胞来源,SIgA 来源于浆细胞和上皮细胞两种不同的细胞类型5,而血清型 IgA 仅来源于浆细胞;根据抗体结合能力,SIgA 具有四个与抗原结合 Fab 区,抗原结合能力比较高6;根据SIgA 的结构,SIgA 的铰链区比较短,并具有分泌成分(secretory component,SC),能够抵御蛋白酶的降解和低 pH 值下的蛋白质变性7。因此,SIgA稳定性较高,能够应对肠道中的复杂环境并发挥其功能,是一种性能稳定、功能强大的抗体。SIgA 的典型结构是一种二聚体复合物,
11、由 2 个单体 IgA、1 条 J 链和 1 条 SC 组成5。SIgA 中 2 个单体 IgA 采用一种尾对尾的结合方式,J 链通过共价连接的方式将两个 Fc 连接起来,而 SC 贯穿于两个 Fc 片段,形成 SIgA(图 1)。SC 是上皮细胞多聚免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor,pIgR)的外结构域,其功能是将 IgA 转运到黏膜8。此外,SC 还具有抵抗蛋白酶降解和促进 SIgA 与肠道微生物结合的作用7。J 链于 1971 年从 SIgA和 SIgM 中分离鉴定出来,由成熟浆细胞产生9。J 链 C 端发夹结构与 IgA 的 Fc 尾端
12、形成广泛的疏水互作,同时也与 plgR/SC 互作,使 IgA 附着在plgR 受体上10。因此,J 链不仅是 SC 结合 IgA 的重要媒介,而且可以调节 IgA 结构从而影响胞内IgA 装配。SIgA 主要存在于胃肠道、支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中11,参与黏膜的抗感染免疫,抑制病原微生物在肠道上皮黏附,是防止病原体入侵机体的第一道防线,是机体黏膜免疫最重要的抗体12。此外,SIgA 上的聚糖分子与共生微生物的结合促进共生微生物定植。2SIgA的产生机制SIgA 是肠道 B 细胞对抗原反应分泌的一种免疫球蛋白13,该反应主要位于肠道派尔氏结(Peyers patches,PPs)、绒毛
13、固有层和肠系膜淋巴结。SIgA合 成 是 通 过 高 度 互 补 的 T 细 胞 非 依 赖(T cell-independent IgA induction,TI)和 T 细胞依赖(T cell-dependent IgA induction,TD)途径调节的14。有学者认为,TI 途径诱导的 SIgA 广泛靶向非侵入性共生微生物,而 TD 途径诱导的 SIgA 包被渗透性共生微生物和侵袭性病原体15。在肠相关淋巴组织中,B 细胞主要以 IgM+B 细胞形式存在,通过 B 细胞注:Joining chain为J链,secretory component为分泌成分,Hinge region为铰
14、链区,Fab为抗原结合区。图1 SIgA的结构吴元霞,等:SIgA与哺乳动物肠道菌群互作的研究进展第6期735的基因重排,将 IgM+B 细胞类别转换重组(class-switch recombination,CSR)成 IgA+B 细胞,而 CSR过程需要用活化诱导的胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase,AID)启动16。IgA+B 细胞经淋巴导管再循环最后归巢至黏膜固有层,并发育成熟为浆细胞17,成熟的浆细胞分泌多聚体免疫球蛋白A(polymeric immunoglobulin,pIgA)进入固有层,pIgA通过 pIgR 运输到肠腔,p
15、IgR 与上皮细胞基底外侧的 pIgA 结合,以 pIgR-pIgA 复合物的形式被转运到上皮细胞顶端膜,pIgR 被裂解从而释放 SIgA。目前认为,许多致病菌、毒素和病毒诱导产生SIgA 反应是通过 TD 途径,这类 SIgA 被认为是具有高亲和力的特异性抗体18。在这个途径中有两种关键的信号分子,即转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF)和 CD40 配 体(CD40 ligand,CD40L)。抗原被微褶皱(M)细胞获取19,并被上皮下穹顶中的树突状细胞吸收,树突状细胞进入滤泡间区以激活原始 T 细胞,产生 TGF 和 CD40L20。TGF 与
16、 B 细胞上的 TGF 受体相结合,形成 TGF复合体,TGF 复合体通过激活 B 细胞内的 SMAD蛋白诱导 C 基因的种系转录21;CD40L 与 B 细胞上的CD40结合,CD40L通过B细胞内核因子-B(nuclear factor kappa-B,NF-B)通路触发 AID 表达21,两者共同促进 IgA+B 细胞产生。此外,IgA+浆母细胞在趋化因子受体 9(chemokine receptor 9,CCR9)和整合素 47 作用下特异性地归巢到黏膜固有层22。肠道中部分共生菌群被 SIgA 永久性包被,这类 SIgA 由 TI 途径诱导产生,亲和力相对较低18。TI 途径通常在分
17、离的淋巴滤泡和固有层中诱导产生SIgA。与 TD 途径不同,TI 途径中 AID 表达是通过 B 细胞激活因子(B cell-activating factor,BAFF)和增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand,APRIL)诱导的23。B细胞上的穿膜蛋白活化物(transmembrane activator and CAML interactor,TACI)是 BAFF 和 APRIL的受体24。在 IL-10 或 TGF 存在的情况下,BAFF和 APRIL 与 TACI 结合后激活 CD40 非依赖性 B 细胞25,诱导激活 AID 和 CSR,从而
18、实现 IgM+B 细胞转化为 IgA+B 细胞。BAFF 主要由单核细胞和树突状细胞表达26。而 APRIL 在多种组织中表达,包括单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和活化的 T细胞23。综上可知,在 TI 途径中,BAFF 和 APRIL通过诱导 CD40 非依赖性 CSR 和浆细胞样分化,将先天性和适应性免疫反应紧密联系在一起。3SIgA与肠道微生物哺乳动物出生后,黏膜组织暴露于环境中,细菌、真菌以及原生生物等微生物快速定植于黏膜组织,形成复杂的微生物群落,这些微生物统称为共生微生物(commensal microbiota)。胃肠道共生微生物最为丰富,也是人体中研究最广泛和最深入的共生群落。
19、肠道微生物间以及肠道微生物和宿主之间存在着复杂的动态平衡关系。研究发现,动物的肠道生理功能受肠道菌群的影响27。肠道微生态环境的动态平衡不仅有助于动物对营养物质的消化、吸收,而且还能促进肠道免疫功能发育和效应,阻止病原菌入侵。肠道微生物通过自身或代谢物刺激宿主的免疫系统,维持宿主健康和预防疾病。如丁酸梭菌通过产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)刺激 B 细胞的分化和成熟28;分节丝状细菌通过产生视黄酸直接调控肠道上皮细胞先天免疫反应和功能29。外界环境、饮食或抗生素等因素可能导致肠道微生物稳态失调,从而引发许多疾病,如炎症性肠病30、肥胖和糖尿病31、过敏
20、32及自身免疫性疾病33等疾病。在肠腔内,SIgA 是黏膜免疫系统分泌的含量最多的抗体34,具有限制肠道抗原进入血液循环和控制肠道微生物群的作用。SIgA 通过阻止抗原和病原微生物进入上皮细胞,并通过蠕动和黏液纤毛活动清除病原菌。研究表明,新生儿通过母乳源的抗体减少病原菌定植35,将无菌生物体过渡至共生菌内环境相对稳定的状态。微生物不断刺激诱导细胞的抗体类别转换,产生高亲和力 SIgA28,并与 SIgA 相互作用,从而调节肠道菌群平衡,共同维持机体健康。3.1SIgA与肠道微生物的结合方式SIgA 通过多种途径识别肠道微生物,SIgA 与抗原有不同的结合方式。比较典型的结合方式是SIgA F
21、ab 臂的互补决定区域和相邻基序的典型抗原结合36,这种结合方式的特异性和亲和力可以通过体细胞突变和亲和力成熟来修饰,该结合方式的特异性是由 SIgA 决定。此外,也有研究报道了 SIgA与抗原的结合依赖于 SIgA 铰链区、J 链和 SC 的聚糖37,该结合方式称为非典型的 Fab 依赖性结合。研究表明,SIgA 与革兰氏阳性细菌通过聚糖结合37,这可能与革兰氏阳性细菌的细胞壁成分为肽聚糖有关;该结合方式可能使 SIgA 与肠道微生物的结合更具有广谱性,特别是对于革兰氏阳性细菌,生命科学第35卷736同时也表明 SIgA 聚糖与抗原结合的特异性是由微生物决定的。已有研究报道,SIgA 的铰链
22、区连接有多个 O-聚糖,SC 连接有 7 个 N-聚糖37,而 J 链连接有 2个 N-聚糖36,表明 SIgA 是一个高度糖基化的抗体分子,其重链、SC 和 J 链都是高度糖基化。Perrier等38发现,游离 SC 上的半乳糖和唾液酸残基能够阻断毒素附着到单层上皮细胞,从而起到中和毒素的作用。此外,Raskova Kafkova 等39使用去除 N-聚糖的 SIgA 治疗感染大肠杆菌的无菌猪时,发现去除 N-聚糖的 SIgA 治疗大肠杆菌感染肠道的能力减弱,这表明 SIgA 聚糖与大肠杆菌结合能够抑制大肠杆菌的感染力。SIgA 与微生物结合方式的差异影响肠道微生物的生理功能(表 1)40-
23、50。因此,深入研究 SIgA 与微生物的典型 Fab 依赖性结合和非典型 Fab 依赖性结合,有助于深入研究 SIgA 与微生物的互作。3.2肠道微生物对SIgA的作用新生儿早期肠道 SIgA 抗体含量相对缺乏,随着微生物不断刺激肠道免疫系统的发育,SIgA 抗体含量逐渐增加51。同样,在小鼠中研究也发现,与普通小鼠相比,无菌小鼠肠道内容物中的 SIgA水平极低52。对人与小鼠的研究表明 SIgA 反应需要肠道微生物的刺激。肠道微生物主要通过其成分(如鞭毛蛋白、LPS)或代谢产物(SCFA、视黄酸)诱导 SIgA 反应。但是,机体也存在一些肠道微生物产生降解 SIgA 的酶,抵御 SIgA
24、对机体的免疫排斥或中和病毒的作用。3.2.1肠道微生物刺激SIgA产生微生物群的组成决定了 SIgA 的产生;相反,SIgA 也会影响微生物群的组成。这种复杂的互作关系对肠道健康起着重要作用。无菌小鼠产生的SIgA 量很少,但在细菌定植后,SIgA 的含量迅速增加53,这说明 SIgA 的产生需要微生物或抗原的刺激。此外,基于无菌小鼠的单菌定植研究发现,不同种类微生物在诱导 SIgA 的水平上有所不同54,这可能是不同种类微生物刺激 SIgA 反应不同22。此外,不同的微生物以不同的方式诱导 IgA 反应。例如黏液阿克曼菌等共生菌引起滤泡辅助性 T 细胞主导的 IgA 反应14,而分节丝状细菌
25、触发辅助性 T细胞 17 主导的 IgA 产生55。研究发现,植物乳杆菌 d-丙氨酰化磷壁酸通过树突状细胞上的 Toll 样受体(Toll-like receptors,TLR)信号调节效应性和调节性 T 细胞,促进 SIgA产生56;相似地,脆弱拟杆菌的荚膜多糖与浆细胞样树突状细胞上的 TLR 相互作用,诱导 CD8+T 细胞产生 IL-10 和 Treg 克隆扩增,促进 SIgA 分泌57;以上表明肠道微生物可以通过调节先天性免疫细胞来诱导 SIgA 产生。此外,肠道微生物可以通过代谢产物调节免疫细胞的代谢从而影响 SIgA 产生,例如共生微生物产生的丁酸盐通过上调树突状细胞的 G 蛋白偶
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