利福昔明治疗肝硬化的研究进展_付子英.pdf
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1、综述 :网络首发 :()利福昔明治疗肝硬化的研究进展付子英 综述,梅浙川审校(重庆医科大学附属第二医院消化科,重庆 )摘要肝硬化是慢性肝病的一种晚期表现,近年来针对肝硬化的治疗取得了显著进展,以控制症状和并发症发生为主要目标。利福昔明是一种胃肠道吸收极少的抗生素,它可以通过影响肠道微生物群及肠肝轴等干预肝硬化进程。利福昔明治疗肝硬化及其并发症的疗效得到了越来越多的研究,本文就利福昔明治疗肝硬化的研究进展进行综述,以更好地指导临床用药。关键词利福昔明;肝硬化;并发症;肠道微生态;肝肠循环;综述 中图法分类号 文献标识码 文章编号 (),(,),;肝硬化是全球面临的日益严峻的医疗挑战之一,各种原因
2、导致的慢性肝病都可以发展为肝硬化,最终导致门静脉高压、腹水、肝性脑病(,)及肺、肾和心脏功能障碍等,严重影响患者预后。肝硬化治疗目前尚缺乏明确的共识,对其有明显影响的干预措施是病因学治疗,然而部分患者仍进一步失代偿,生存质量差、预期寿命缩短,因此,有必要采取其他治疗方法。肝硬化患者肠道细菌过度生长和微生物群组成变化很常见,肠道屏障功能被破坏,通透性增加,内毒素水平升高,可导致细菌移位增加,引起感染、全身炎症反应等;此外,细菌毒素也可直接损伤肝细胞,引起失代偿和器官衰竭。利福昔明除了具有直接抗菌作用外,还可以通过调节肠道菌群及其他途径发挥有益作用,从而降低肝硬化患者促炎性因子水平,并提高其抗炎功
3、能,并且减少肠道产氨细菌和肠道细菌移位,从而降低血氨水平及内毒素活性、改善大脑认知。利福昔明对胃肠道微环境的调节似乎对整个肠肝脑轴产生积极影响,从而降低肝硬化患者死亡率。本文旨在从利福昔明治疗肝硬化的机制入手,阐述其对肝硬化并发症的治疗作用。利福昔明的药理学特征利福昔明是一种抗菌范围广、抗菌活性好的非系统性抗生素,它通过结合细菌 依赖性 聚合酶发挥抗菌作用,其耐药性低,系统不良事件少,在包括幼儿的患者群体中使用均安全。在过去 年,多药耐药细菌感染在肝硬化患者中的发生率大幅上升,导致一线抗生素治疗失败及患者预后不良。最近 等 研究也发现,肝硬化患者的抗生素耐药基因负荷较高,并且随着疾病进展而恶化
4、,但与可吸收抗生素不同,利福昔明对抗生素耐药基因有良好的调节作用。利福昔明用于肝硬化患者的治疗越来越受到学界认可,其可以控制症状并减少并发症发生,延缓疾病进展。重庆医学 年月第 卷第期基金项目:十三五艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项()。作者简介:付子英(),在读硕士研究生,主要从事消化系统疾病研究。通信作者,:。利福昔明对肠道微生物群及全身炎症反应的影响肠道和肝脏通过胆道、门静脉和体循环联通并相互影响,肝硬化患者肠道微生物菌群失调,肠道屏障功能被破坏,微生物及其产物可转移至肝脏引发炎症和损伤,一些易位的肠道产物也可能直接在肝脏发挥作用,从而加剧肝脏疾病。目前证据表明,利福昔明可以减少保
5、护性黏液屏障破坏,并改善肠道微环境,有助于提高抗菌和肠道屏障修复功能,从而减轻肝损伤及全身炎症反应 。有研究发现,使用利福昔明治疗后,微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加,而粪便杆菌的丰度略有下降,双歧杆菌和乳酸杆菌具有抗炎、免疫调节等作用,提示利福昔明可能通过影响肠道微生物群的结构和功能,改善全身炎症反应。此外,等 最新研究发现,辛伐他汀与利福昔明联合可通过抑制色氨酸犬尿氨酸途径,减少参与炎症和免疫反应的代谢物产生,同时降低血脂、脂肪酸及次级胆汁酸水平,提示利福昔明可能通过影响代谢途径调节肠道菌群,减少全身炎症反应,这为应用新的肝硬化靶向疗法防止疾病进展奠定了基础。利福昔明对肝纤维化的影响
6、肝硬化患者肠道通透性增加,内毒素水平升高,内毒素流入肝脏后刺激 样受体(,),而 作为脂多糖(,)受体,是已知最强的炎症诱导剂之一,对肌成纤维细胞激活和纤维生成具有重要作用;此外,内毒素还可以通过库普弗细胞促进肝星形细胞(,)的激活,并通过 依赖性核因子()途径提高 对转化生长因子()诱导信号的敏感性,增强 的激活,诱导肝纤维化。在肝纤维化过程中具有重要作用,在各种炎症刺激作用下可激活为肌成纤维细胞,这些细胞具有增殖性、收缩性及免疫调节性,并合成过量的细胞外基质,导致细胞基质沉积、肝内炎症和纤维化。最近一项对酒精性肝病小鼠的研究发现,醋酸锌和利福昔明联合可以通过影响 和 途径抑制炎症反应,减轻
7、肝脏的脂肪变性和纤维化,降低氧化应激,并通过恢复紧密连接蛋白保持肠道屏障的完整性,从而对酒精性肝病相关纤维化起到预防作用。这 可 能 与 利 福 昔 明 介 导 的 孕 烷 受 体()激活相关,可抑制 的活性,削弱内毒素诱导的炎症介质释放,减少肠道上皮损伤;此外,利福昔明可以通过激活 抑制肿瘤坏死因子肌球蛋白轻链激酶()途径,加强上皮细胞紧密连接,从而改善肠道屏障功能。等 研究发现,利福昔明对非酒精性脂肪肝也有抗纤维化作用,并且血管紧张素受体阻滞剂和利福昔明联合抗纤维化作用更强。另有研究证明,利福昔明对严重的酒精性肝炎也是安全的,可以明显减少临床并发症、急性失代偿及急慢性肝衰竭的发生,提高患者
8、生存率。这可能是未来临床预防酒精及非酒精性脂肪肝的新疗法,同时为其他肝病的治疗提供了新思路。利福昔明对肝硬化难治性腹水的影响难治性腹水患者预后不良,个月生存率约为 。肝硬化患者肠道通透性增加、细菌位移导致循环中内毒素水平升高,肠源性内毒素诱导的炎性细胞因子增加可使肠系膜血管扩张,引起高动力循环,从而增加肝硬化腹水的难治性,而利福昔明可能通过影响肠道微生物群的结构和功能,降低炎症因子及内毒素水平,改善全身和肾脏血流动力学,从而对患者的短期生存率产生有益影响,。研究发现,利福昔明可降低患者肝静脉压力梯度(,),增加心输出量和全身血管阻力,并降低白细胞介素()和 水平。也有研究表明,利福昔明并未降低
9、肝硬化腹水患者的 或改善全身血流动力学,且不影响肾小球滤过率或血管活性激素水平。目前,利福昔明治疗肝硬化难治性腹水的疗效尚不明确,需要更多高质量的随机对照试验来验证这些观点。利福昔明对自发性腹膜炎的影响肝硬化患者细菌易位增加导致细菌易感性增强,其发病受肠道通透性增加、免疫损伤和小肠细菌过度生长的影响。细菌转移至肠腔外可形成自发性细菌性腹膜炎(,),是肝硬化的一种重要感染性并发症,是晚期肝病的标志,与短期死亡率相关,因此,预防 对肝硬化患者预后有着重要影响。最近一项 分析显示,利福昔明在 的一级和二级预防中均有效,并且可能是唯一对二级预防有明显疗效的抗生素。既往的欧洲肝脏病协会相关指南表明,诺氟
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