聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬...变的影响及相关机理研究进展_邹航.pdf
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1、 邹航 等/聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展 Chinese Journal of Biotechnology http:/ Apr.25,2023,39(4):1390-1402 DOI:10.13345/j.cjb.220522 2023 Chin J Biotech,All rights reserved 资助项目:国家自然科学基金(12272071);重庆市自然科学基金(cstc2019jcyj-zdxmX0009,cstc2019jcyj-msxmX0307)This work was supported by the National Natural Sci
2、ence Foundation of China(12272071)and the Chongqing Natural Science Foundation(cstc2019jcyj-zdxmX0009,cstc2019jcyj-msxmX0307).*Corresponding author.E-mail:tieying_ Received:2022-07-06;Accepted:2022-09-13 1390 生物工程学报 聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及 相关机理研究进展 邹航1,龙彦2,任玉珍1,尹铁英1*1 重庆大学生物工程学院 血管植入物开发国家地方联合工程实验室,重庆 4
3、00044 2 重庆市九龙坡区人民医院检验科,重庆 400050 邹航,龙彦,任玉珍,尹铁英.聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展J.生物工程学报,2023,39(4):1390-1402.ZOU Hang,LONG Yan,REN Yuzhen,YIN Tieying.Effect of polymer nanoparticles on atherosclerotic lesions and the associated mechanisms:a reviewJ.Chinese Journal of Biotechnology,2023,39(4):1390-1402.摘
4、 要:聚合物纳米颗粒通常指基于疏水性聚合物的纳米粒子,由于其良好的生物相容性、高效的长循环特性以及优于其他纳米颗粒物的代谢排出方式等,在纳米医学领域中得到了广泛关注。现有研究证明聚合物纳米颗粒在心血管疾病,尤其是在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的诊断、治疗中具有独特的优点,已经成功地由基础研究向临床应用转化。但是聚合物纳米颗粒引起的炎症反应诱导泡沫细胞形成、巨噬细胞自噬,以及心血管系统疾病力学微环境改变引起的聚合物纳米颗粒富集等,都可能最终诱导 AS 的发生发展。在此,本文综述了近年来聚合物纳米颗粒在诊断、治疗 AS 疾病中的应用及其与 AS 病变的关系和机理,为后续研究
5、利用聚合物纳米颗粒开发新型纳米药物治疗 AS 提供理论依据。关键词:聚合物;纳米颗粒;动脉粥样硬化;生物安全性 综 述 邹航 等/聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展 :010-64807509: 1391 Effect of polymer nanoparticles on atherosclerotic lesions and the associated mechanisms:a review ZOU Hang1,LONG Yan2,REN Yuzhen1,YIN Tieying1*1 State and Local Joint Engineering Laborat
6、ory for Vascular Implants,Bioengineering College,Chongqing University,Chongqing 400044,China 2 Clinical Laboratory Department of Chongqing Jiulongpo District Peoples Hospital,Chongqing 400050,China Abstract:Polymer nanoparticles generally refer to hydrophobic polymers-based nanoparticles,which have
7、been extensively studied in the nanomedicine field due to their good biocompatibility,efficient long-circulation characteristics,and superior metabolic discharge patterns over other nanoparticles.Existing studies have proved that polymer nanoparticles possess unique advantages in the diagnosis and t
8、reatment of cardiovascular diseases,and have been transformed from basic researches to clinical applications,especially in the diagnosis and treatment of atherosclerosis(AS).However,the inflammatory reaction induced by polymer nanoparticles would induce the formation of foam cells and autophagy of m
9、acrophages.In addition,the variations in the mechanical microenvironment of cardiovascular diseases may cause the enrichment of polymer nanoparticles.These could possibly promote the occurrence and development of AS.Herein,this review summarized the recent application of polymer nanoparticles in the
10、 diagnosis and treatment of AS,as well as the relationship between polymer nanoparticles and AS and the associated mechanism,with the aim to facilitate the development of novel nanodrugs for the treatment of AS.Keywords:polymer;nanoparticle;atherosclerosis;biosafety 纳米颗粒是在三维尺度上小于100 nm的颗粒状物质,又称之为纳米尘
11、埃,聚合物、金属颗粒等都是它可能的存在方式。纳米颗粒突出的宏观量子隧道效应、尺寸效应和表面效应使其在生物医药领域有着重要的科学研究价值1-2。随着纳米颗粒在基础医学领域的广泛应用,越来越多的学者关注到纳米颗粒对心血管系统潜在的危害性,心血管系统也逐渐被认为是纳米颗粒毒性的靶系统之一。大量的研究表明,长期暴露于无机非金属或金属纳米颗粒环境,会引起心脑血管相关的疾病。与之相比,当聚合物纳米颗粒被用于诊疗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)等心血管病变时,其对机体的影响关注较少,特别是传统上认为具有良好生物相容性的聚合物所制备的纳米颗粒3-4。研究表明,当纳米颗粒以直接注射或通过呼吸
12、道间接吸入的方式进入人体血管后,会与管腔壁上的血管内皮细胞(vascular endothelial cells,VECs)接触,损伤 VECs 进而诱导炎症反应,同时引起血小板聚集导致血栓形成,进一步促进AS 等心血管疾病的发生发展5-6。近年来,聚合物纳米颗粒由于其高效的长循环特性和优于其他纳米颗粒的代谢排出方式备受关注,并且已成功在 AS 等心血管疾病临床治疗中得到应用。因此,本文聚焦于聚合物纳米颗粒,探讨其在 AS等心血管疾病中的诊断和治疗中的作用,以及对AS 病变的影响和相关机理。ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q 生物工程学报 Chin J Biotech ht
13、tp:/ 1392 1 聚合物纳米颗粒在 AS疾病诊疗中的应用 目前,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准多个可用于人体的聚合物,如聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA等,这些聚合物材料在生物医学领域得到广泛应用。通过设计具有特定 pH 值、温度、光、磁等敏感的聚合物纳米颗粒,可实现药物的体内定点、靶向释放7。目前,聚合物纳米颗粒在AS 诊疗中主要用于药物载体和显影剂等方面。1.1 药物载体 1.1.1 纳米药物载体的组成 纳米药物
14、载体可由多种材料和结构组成,包括形成胶束或脂质体的脂类、聚合物、树枝状大分子、碳纳米管和金属纳米粒子8。目前,FDA批准的两种聚合物材料(PLA 和 PLGA)被广泛用于合成可生物降解的高分子纳米药物载体。聚合物纳米颗粒作为基础的靶向给药可以随着时间的推移维持药物释放,因此,它在保证药物在靶组织的积累和分布的同时,还能最大限度地发挥治疗效果9。与金属及氧化物纳米颗粒相比,聚合物纳米颗粒由于其具有更好的生物相容性和体内更快的新陈代谢等特性,成为许多研究者对于药物载体的首选。1.1.2 聚合物纳米颗粒作为药物载体在AS中的应用 聚合物纳米颗粒作为药物载体在AS诊疗中的应用,主要利用增强血管通透性和
15、单核吞噬细胞系统这两种药物传递机制。炎症性单核细胞的募集在AS斑块失稳和破裂的发病机制中起着关键作用,Katsuki 等在斑块破裂小鼠模型中静脉注射负载有异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)的 PLGA 纳米颗粒,通过流式细胞术等手段观察到 PLGA 纳米颗粒在 AS 病变部位的富集,同时发现静脉注射的 PLGA 纳米颗粒会直接进入单核细胞10。因此,有研究者应用 PLGA纳米颗粒包载姜黄素(curcumin,Cur)和黑胡椒素(bioperine,Bio),构建 Cur-Bio PLGA 纳米颗粒,用 250 g/mL 的 Cur-Bio PLGA
16、 处理 THP-1 单核细胞衍生的巨噬细胞 24 h,然后利用红色荧光标记乙酰化低密度脂蛋白(Dil-Ac-LDL)孵育 4 h 以诱导泡沫细胞的形成,发现该 PLGA 纳米颗粒装载药物的靶向释放能够降低单核细胞所分化出的巨噬细胞中的胆固醇水平,同时减少巨噬细胞所介导的泡沫细胞形成,使 AS 发生过程中炎症通路相关基因的 mRNA 水平下调,进而干预AS 的发生发展11。近年来,具有高度复杂功能的细胞膜包裹仿生纳米颗粒是一种有效的仿生纳米疗法12-14。研究表明,当聚合物纳米颗粒包裹在红细胞膜内时,延长了其在血液中的半衰期,增强了对肿瘤组织的穿透和滞留15。基于炎症和微血管屏障的内皮渗漏、高渗
17、透长滞留效应也存在于 AS病变中。最近一项研究将雷帕霉素(rapamycin,RAP)作为“核心”结构负载于 PLGA 纳米粒中(RAPPLGA),随后将 RAPPLGA 纳米颗粒包覆于红细胞膜囊泡,以制备基于红细胞膜仿生的“核-壳”结构纳米复合物(RBC/RAPPLGA)。红细胞膜界面的仿生特性,减少了血液中巨噬细胞对聚合物纳米颗粒的吞噬作用,同时增强了 AS 斑块中聚合物纳米颗粒的积累,从而靶向斑块部位。在这项研究中,分别使用红细胞膜包裹的PLGA纳米颗粒和裸露的PLGA纳米颗粒静脉注射小鼠 48 h 后,发现这两种纳米颗粒在血液中的总保留率分别为 31%和 17%,证明了细胞膜仿生修饰这
18、一策略提高了 RBC/RAPPLGA纳米粒子在循环中的半衰期。此外,这些仿生聚合物纳米颗粒可以在 AS 斑块内积聚,有效抑制AS 的进展16。邹航 等/聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展 :010-64807509: 1393 1.2 显影剂 1.2.1 诊断 AS 等心血管病变的造影方法 分子影像在AS及相关心血管疾病诊断中的研究大多集中在提高诊断成像相关药物和设备等方面,为后续的临床诊断提供有效信息17。目前,临床上诊断冠状动脉疾病常用到的造影方法 有 计算机 断 层扫描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance
19、 imaging,MRI)、正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)和超声18。但是,这些常见成像方式在灵敏度、分辨率和对组织损害程度等方面各自具有不同的优缺点。例如,MRI 中的造影剂一般会选择直径为 50180 nm 的超顺磁性氧化铁纳米颗粒和直径为 1050 nm 超小型超顺磁性氧化铁颗粒,这些大多是被动造影剂,没有靶向性。因此,可以通过使用纳米材料来进一步完善,从而提高 MRI 中造影剂的靶向性19-20。1.2.2 聚合物纳米材料辅助 AS 斑块成像 纳米材料辅助分子成像可以靶向AS发病机制中的关键成分,这些潜在靶点可以是 AS 进展中相
20、关细胞、蛋白质、小分子等。目前,多个研究小组的研究成果显示纳米材料对提高和辅助AS 斑块成像具有极大的潜力21-22。与金属及其氧化物纳米材料相比,聚合物纳米材料具有良好的生物相容性和可降解能力。有研究者将氨基化的低聚透明质酸(hyaluronic acid,HA)与胆汁酸酯反应,制备了透明质酸纳米颗粒(hyaluronic acid nanoparticles,HA-NPs),首先通过对 AS 模型兔注射89Zr-HA-NPs,并进行 PET/MRI 成像,发现89Zr-HA-NPs 组在 AS 主动脉中的放射性比对照组高 30%,表明该 HA-NPs 具有良好的 AS靶向性,可用于 AS
21、相关炎症的 PET 成像。随后用 HA-NPs 处理 APOE/小鼠,发现该 HA-NPs可以明显减少APOE/小鼠斑块中巨噬细胞的数量,证明 HA-NPs 在 AS 中还具有较好的抗炎作用23。另有研究者用64Cu 标记具有良好生物相容的甲基丙烯酸聚乙二醇酯共聚物与C型心房利钠因子(C-type atrial natriuretic factor,CANF)缀合得到的纳米颗粒应用于 AS 小鼠模型中,CANF可靶向颈动脉斑块易损的标志物CANF 清除受体,含有 25%CANF 的纳米颗粒相较于无靶向功能的纳米颗粒显著提高了 PET 成像的靶向特异性和灵敏度24。此外,Keliher 等制备了
22、一种新型 PET 示踪剂 Macroflor,对 AS 模型小鼠静脉注射(19 425 0006 179 000)Bq Macroflor 120 min后,PET/CT 成像获得的标准摄取值显著增加,且检测到其与脂肪斑块共定位的放射性。随后利用 Macroflor 将 PET 与 MRI 结合来检测 AS病变中炎性髓过氧化物酶的存在情况,并以此来判断巨噬细胞群体的变化,反映 AS 病变的程度25。另一个研究中,CHEN 等开发了可由 -半乳糖苷酶(-galactosidase,-Gal)激活的近红外荧光纳米探针(BOD-L-Gal-NPs),该探针被封装在 PLGA 制备的纳米颗粒核心中,针
23、对斑块中衰老的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)和 VECs 进行成像。通过在 ApoE/小鼠的尾静脉注射 BOD-L-Gal-NPs 后,观察到 ApoE/小鼠和对照小鼠之间的近红外光荧光信号存在显著差异,因此证明该纳米颗粒成功地对 AS 小鼠的衰老细胞和脉管系统进行了成像。这项研究发现了一种新的方法来检测血管系统中与衰老相关的 AS 早期细胞,在 AS 和其他衰老相关疾病的早期诊断和治疗方面具有巨大潜力26。2 聚合物纳米颗粒与生理环境之间的相互作用 聚合物纳米颗粒进入生物体内后与细胞、组织之间的相互作用取决于它的生理特性,而这种 ISS
24、N 1000-3061 CN 11-1998/Q 生物工程学报 Chin J Biotech http:/ 1394 生理特性与纳米颗粒吸附的蛋白质密切相关,生理环境中蛋白质种类丰富,不同纳米颗粒吸附蛋白质的能力也不完全相同。接下来我们将从纳米颗粒进入机体后与蛋白质结合形成蛋白冠,进而与生理环境的相互作用对AS等心血管疾病的影响进行综述。2.1 蛋白冠 2007 年 Dawson 和 Linse 等共同提出了“蛋白冠”这一概念,由此引发了科研工作者广泛关注27。由于组成蛋白冠的各种蛋白质生理功能主要涉及脂质转运、凝血、补体活化、病原体识别和离子转运等(图 1),因此蛋白冠形成后改变了纳米颗粒原
25、本的大小、状态及表面性质,赋予其相应的生物特性28。越来越多的研究表明,当纳米颗粒进入体内形成蛋白冠后,会影响纳米颗粒与细胞间的相互作用,同时对纳米颗粒在体内的生物效应产生一定影响29。此外,某些具有特定表面工程化的纳米颗粒非特异性地吸附 图 1 纳米颗粒进入机体后形成蛋白冠以及发生的生理反应 Figure 1 Nanoparticles enter the body to form a protein crown and the associated physiological reactions.邹航 等/聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展 :010-64807509
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