基于生物信息学和网络药理学...里光调控肝癌的分子机制研究_吴波.pdf
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1、基于生物信息学和网络药理学的千里光调控肝癌的分子机制研究*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060739)1214000解放军无锡联勤保障中心药品仪器监督检验站2330004江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心3通讯作者,E-mail:285403211 qqcom210002南京解放军东部战区总医院药剂科吴波,陈醒1,易剑峰2,王玥坤,张伶俐,魏玮,高茗,蓝晓红3【摘要】目的采用生物信息学和网络药理学的技术与方法探究中药千里光调控肝癌的分子机制。方法从中药系统药理学数据库和分析平台、台湾中医药数据库和中药分子机制生物信息学数据库获取千里光活性成分及作用靶点;从基因表达公共数据库下
2、载 GSE57957、GSE60502 和 GSE84402 三个数据集,运用在线分析工具 GEO2 分析差异表达基因(DEGs)并取交集,利用 DAVID 数据库进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集。借助 STING 数据库和Cytoscape3.7 版软件构建蛋白互作和“活性成分-靶点-疾病”网络筛选关键基因,利用 GEPIA 数据库分析表达差异及预后,获得候选靶点并在此基础上用 AutoDock4.6 版软件对接验证。结果获得 2-呋喃甲酸、6-羟基-2-(2-苯乙基)色酮、菊黄素、菊酸、毛茛黄质、1,4-苯二酚、4-羟基苯乙酮和千里光菲灵碱共 8 个活性成
3、分,作用靶点 321 个。GSE57957、GSE60502 和GSE84402 三个数据集分析出 245 个共同 DEGs。“活性成分-靶点-疾病”网络中参与调控肝癌的成分有 6 个,共同靶点有 17个。GO 生物学过程涉及乙醇氧化、氧化还原反应、环氧化酶 P450 途径和脂肪酸长链代谢等,KEGG 通路涉及参与脂肪酸降解通路、化学致癌、代谢通路、视黄醇代谢通路和细胞色素 P450 对外来物质的代谢通路等。蛋白互作网络关键靶点分别为CYP1A1、PTGS2、ES1 和 NQO1,其中 ES1 和 NQO1 同时具备显著性差异,并与不良预后有关。分子对接验证显示,NQO1 与活性成分结合较为紧
4、密。结论千里光可能通过调控肝癌细胞物质代谢途径,发挥辅助抗肝癌作用。【关键词】肝癌;千里光;生物信息学;网络药理学;分子机制中图分类号:735.7文献标识码:A文章编号:10090460(2023)03024108Molecular mechanism of senecio scandens Buch Ham in regulating hepatic carcinoma based onbioinformatics and network pharmacologyWU Bo,CHEN Xing,YI Jianfeng,WANG Yuekun,ZHANG Lingli,WEI Wei,GAO
5、Ming,LAN XiaohongDepartment of Pharmacy,General Hospital of Eastern Theater Command,PLA,Nanjing 210002,ChinaCorresponding author:LAN Xiaohong,E-mail:285403211 qqcom【Abstract】ObjectiveTo explore the molecular mechanism of Senecio scandens Buch-Ham in regulating hepatocellularcarcinoma by using the te
6、chniques and methods of bioinformatics and network pharmacology MethodsThe active components and actiontargets of Senecio scandens Buch-Ham were obtained from the systematic pharmacology database and analysis platform of traditionalChinese medicine,the database of traditional Chinese medicine in Tai
7、wan and the bioinformatics database of molecular mechanism oftraditional Chinese medicine GSE57957,GSE60502 and GSE84402 data sets were downloaded from the public gene expression database,the differentially expressed genes(DEGs)were analyzed using the online analysis tool GEO2 and the intersection w
8、as taken,and theGene Ontology(GO)and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genome(KEGG)pathway was enriched by the DAVID database Withthe help of STING database and Cytascape 3.7 software,the protein interaction and the“active component-target-disease”network wereconstructed to screen key genes,and th
9、e GEPIA database was used to analyze their expression differences and prognosisAutoDock4.6software was used for docking verification of candidate targets esultsA total of 8 active components,including 2-Furancarboxylicacid,6-Hydroxy-2-(2-phenylethyl)chromone,Chrysanthemaxanthin,Chrysanthemic acid,Fl
10、avoxanthin,Hydroquinon,p-Hydroxyaceto-142临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology,Mar 2023,Vol28,No3phenone and Seneciphylline were obtained,with 321 targets The three data sets of GSE57957,GSE60502 and GSE84402 analyzed 245common DEGs In the“active component-target-disease”network,the
11、re were 6 components involved in regulating hepatic carcinomaand 17 common targets GO biological process involed ethanol oxidation,redox reaction,cyclooxygenase P450 pathway and fatty acidlong-chain metabolism,etc KEGG pathway involed fatty acid degradation pathway,chemical carcinogenesis pathway,me
12、tabolicpathway,retinol pathway and cytochrome P450 metabolism pathway The key targets of protein-protein interaction network wereCYP1A1,PTGS2,ES1 and NQO1,among which ES1 and NQO1 had significant differences at the same time and were related to poorprognosis Molecular docking verification showed tha
13、t NQO1 was closely bound to the active ingredient ConclusionSenecio scandensBuch-Ham may play an auxiliary anti-hepatocellular carcinoma role by regulating the metabolic pathway of hepatocellular carcinoma cells【Key Words】Hepatic carcinoma;Senecio scandens Buch-Ham;Bioinformatics;Network pharmacolog
14、y;Molecularmechanism肝癌发病率居所有恶性肿瘤的第 6 位,死亡率居第 4 位1,其中男性发病率高于女性。在我国,肝癌发病率呈逐渐上升趋势,肝癌不仅威胁患者生命安全,且给国家和家庭造成沉重的经济负担。临床上采用手术切除、放疗、消频消融、异体移植及化疗等多途径治疗,其中药物治疗发挥着重要角色。中医药在辅助治疗肝癌的过程中,不仅可减轻放、化疗的毒副作用,还可提高癌细胞对药物的敏感性。中医将肝癌划分为“黄疸”、“肝积”、“肋痛”等范畴,辨证分为肝郁脾虚、肝胆湿热、肝热血瘀和肝肾阴虚等证候。不同证候选取药物不同2,肝胆湿热证采用清热利湿,凉血解毒类中药。千里光(senecio sca
15、ndens Buch-Ham)为菊科千里光属植物,味苦,性寒,具有清热解毒、明目、利湿功效,其药理作用包括抗菌、抗炎、抗肿瘤和抗氧化等3。千里光所含成分复杂,究竟哪些活性成分及作用靶点参与肝癌防治鲜有报道。本研究借助生物信息学和网络药理学的技术与方法,阐明千里光调控肝癌的活性成分、作用靶点及其潜在作用机制,为抗肿瘤辅助用药研究提供理论依据。见图 1。1资料与方法1.1活性成分筛选及靶点预测从台湾中医药数据库 TCM Database Taiwan(http:/tcm cmu edutw/)获取千里光化合物,将化合物映射至中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP,https:/tcmsp-ec
16、om/tcmspphp),获得化合物及作用靶点;并在中药分子 机 制 生 物 信 息 学 数 据 库(BATMAN-TCM,http:/bionet ncpsb org cn/batman-tcm/)检 索“QIANLIGUANG”,设置结合分值(Score)20,显著差异P0.05,获得化合物与靶点信息,将上述 3 个数据库中的数据进行合并去重。图 1本研究技术路线流程图1.2差异表达基因(DEGs)筛选及“活性成分-靶点-疾病”网络的构建在基因表达公共数据库(GEO,https:/www ncbi nlm nih gov/geo/)检 索“livercancer”,得 到 3 个 与 肝
17、癌 相 关 的 芯 片 数 据 集(GSE57957、GSE60502 和 GSE84402)。GSE57957 数据集来自新加坡肝癌功能基因组学实验室,包含 59个肿 瘤 组 织 样 本 和 59 个 相 邻 的 非 肿 瘤 样 本;GSE60502 数据集来自台湾 Koo Foundation SYS 癌症中心,包含 18 个肿瘤组织样本和 18 个相邻的非肿瘤样本;GSE84402 数据集来自上海癌症研究所,包含 18个肿瘤组织样本和 18 个非肿瘤样本。利用在线分析平台 GEO2 对 3 个数据集进行分析,设置P0.05,logFC1 为筛选条件,得到 3 个芯片数据集的DEGs,并利
18、用 语言 ggplot2 包绘制韦恩图,取交集,得到共同DEGs。运用Cytoscape3.7 版软件构建“化合物-靶点-疾病”网络,并筛选活性成分及作用靶点。1.3构建蛋白互作网络并筛选关键靶点将共同DEGs 上传至 STING 数据库(https:/cnstring-dborg/),设置物种为“Homo spanies”,综合得分 Score242临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology,Mar 2023,Vol28,No30.4,其 他 参 数 默 认,构 建 蛋 白 互 作 网 络,用Cytoscape3.7 软件进行
19、可视化处理。分别用“Cyto-Hubba”和“MCODE”插件分析该网络,预测该网络的关键靶点。1.4基因本体(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析将共同 DEGs 上传至DAVID 数据库(https:/davidncifcrfgov/),“select i-dentifier”选择“offical gene symbol”,物种选择“Homospanies”,“list type”选择“gene list”,得到靶点参与生物学过程、组成成分、分子功能及信号通路。1.5关键靶点在肝癌中的表达及生存分析在GEPIA 数据库(http:/gepiacancer-pkucn
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