基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展.pdf
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1、天然产物研究与开发NatProdResDev2023,35:1808-1819基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展黄丹蓉,程亚敏,冯紫涵,申刚义中央民族大学药学院民族医药教育部重点实验室(中央民族大学),北京10 0 0 8 1摘要:阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)作为神经系统退行性疾病,发病率随着年龄增长而显著增加,且死亡率亦随之升高,是当前全球性的公共卫生和社会性问题。AD发病机制复杂,涉及多层次多靶点。而天然产物中存在丰富多样的靶向AD的活性成分,是抗AD新药发现的源头,具有非常重要的研究价值和应用潜力。本文以AD不同发病机制假说中涉及的各类靶点为切
2、人点,对近年来发现的单靶点和多靶点抗AD的天然活性成分进行总结评述,并展望其发展前景,以期为抗AD药物研发提供参考。关键词:阿尔茨海默病;天然产物;活性成分;靶点机制中图分类号:0 6 2 9D0I:10.16333/j.1001-6880.2023.10.017Research progress of natural active ingredients againstAlzheimers disease based on target mechanisms文献标识码:A文章编号:10 0 1-6 8 8 0(2 0 2 3)10-18 0 8-12HUANG Dan-rong,CHENG
3、Ya-min,FENG Zi-han,SHEN Gang-yiKey Laboratory of Ethnomedicine(M i n z u U n i v e r s i t y o f Ch i n a),M i n i s t r y o f Ed u c a t i o n,School of Pharmacy,Minzu University of China,Beijing 100081,ChinaAbstract:Alzheimers disease(AD),a neurodegenerative disease with a significant increase in
4、prevalence with age and mor-tality,has become the global public health and social problem.The pathogenesis of AD is complex,involving multiple patho-logical processes.Natural products which contain rich and diverse active ingredients,have become the source of anti-AD drugdiscovery and many of them h
5、ave shown the potential for application.This review summarizes targets of anti-AD natural activeingredients discovered in recent years based on the hypothesis of AD pathogenesis,hoping to provide reference for the devel-opment of anti-AD drugs in future.Key words:Alzheimers disease;natural products;
6、active ingredients;target mechanisms阿尔茨海默病(Alzheimers disease,A D)是一种神经系统退化性疾病,多发于6 5岁以上老年人群1。AD临床早期表现为短期记忆障碍,而后逐渐加重,并伴有语言、认知、定向和判断等多功能障碍,严重影响患者日常生活能力甚至危及生命2 。国际AD协会发布的2 0 2 1年世界AD报告中显示3,全球痴呆症患者约550 0 万,预计每年新增1000万,而由AD导致的痴呆约占痴呆人数的6 4%。我国现有AD患者近10 0 0 万,是全球患者最多的国收稿日期:2 0 2 2-0 9-0 9基金项目:国家自然科学基金(8 1
7、57 38 34);民族医药教育部重点实验室(中央民族大学)自主课题(KLEM-ZZ202302);中央民族大学研究生课程思政示范课培育项目(GRSKCSZ005)*通信作者Tel:86-10-68939942;E-mail:家,预计2 0 50 年将超40 0 0 万。随着全球人口老龄化进程加速,AD已不仅是重要的公共卫生问题,还会引发严重的社会问题4AD起病隐匿且病情发展不可逆,当前临床用AD 药物仅能延缓疾病进程,无法逆转病情,并有一定程度的副作用5。研发高效低毒的抗AD药物仍是全球医药界面临的严峻挑战。AD的病理特征主要为大脑皮质和海马区形成的-淀粉样蛋白(-amyloid,A)为核心
8、的细胞外老年斑、细胞内异常磷酸化的tau蛋白为核心的神经原纤维缠结(neurofi-接受日期:2 0 2 3-0 2-2 1brillary tangles,NFTs)以及神经元的丢失3。然而时至今日,AD发病机制尚未完全明晰,基于AD的病理特征,主要包括A学说、tau蛋白学说、胆碱能损伤学说、免疫炎症学说和肠道微生物群等多Vol.35种6-8 ,表明AD病机复杂,发生发展涉及多种机制。基于不同机制靶点的药物研发策略已成为当前抗AD药物的主要研究方向。天然产物中蕴涵海量多样化的活性成分,具有多组分、多靶点作用的特色和优势,符合AD多因素、多种病理机制的神经系统变性病发病特点。随着现代化分离鉴定
9、技术的不断优化,从天然产物中筛选发现高效、高选择性、低毒性的靶向抗AD活性成分是抗AD药物研发的重要途径之一9。本文以当前AD药物研发的单靶点和多靶点筛选策略10 1为基础,结合AD发病机制中涉及到的各种靶点,对近年来天然产物中发现的抗AD活性成分进行评述和总结,以期为研发高效抗AD药物提供参考。OH黄丹蓉等:基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展HO18091单靶点抗AD活性成分1.1靶向A的抗AD活性成分A蛋白是淀粉样老年斑的主要成分,由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)通过病理途径水解产生。-分泌酶1(-site amyloid pre
10、cursorprotein cleaved enzymel,BACE1)是一种具有 APP 催化活性的跨膜天冬氨酸蛋白酶,可对通过位点的APP进行裂解,是合成A的关键靶点。在BACE1 抑制剂的筛选中,黄酮类化合物凭借其出色的抑制活性,可作为BACE1 抑制剂的天然骨架。Youn等12 通过生物学评价和分子对接研究了5种异黄酮类成分对BACE1的抑制作用,发现染料木素(1,见图1和表1)抑制作用最强,ICso值为6 3mol/L,OHOH2345HOOHOHCO2HOHOHHNHO6HOHOHOOHOHOH8OH910OHOHOH1114121513HOH3CH.CHgCOOH1716CHCH
11、3HC18OF1920HeCSHOOHOH21OCH322HO23OH2425CFHCOHHC2627图1单单靶点抗AD天然活性成分的化学结构式(1 2 9)Fig.1 Chemical structures of single-target anti-AD natural active ingredients(1-29)28OHOH291810天然产物研究与开发Vol.35表1单靶点抗AD天然活性成分Table 1Single-target anti-AD natural active ingredients编号活性成分No.Active ingredient1染料木素Genistein2小
12、豆蔻明Cardamonin3乔松素 Pinocembrin4球松素 Pinostrobin5多甲氧基黄酮Polymethoxylated flavone6双氢麦角汀Dihydroergocristine73-O-反式对香豆酰基山楂酸3-O-trans-p-coumaroyl maslinic acid81011121314151617181920212223242526272829作用靶标TargetBACE1BACE1BACE1BACE1BACE1-secrete-secreteGinnalin AA穗花杉双黄酮AmentoflameA藤黄酸 Gambogic acidA皮素Querceti
13、nCDK5丹参酮 II A Tanshinone II ACDK5钩吻碱GelsemineGSK3Meridianin AGSK3Lignarenone BGSK3重楼皂苷IPolyphyllin IPP2A黄腐酚 Xanthohumoltau大麻二酚 Cannabidioltau臭矢菜素 B Cleomiscosin BAChEKamonolol acetateAChE鸡屎藤苷 PaederosideBChEBractealineBChEHypargenin EBChE异绿原酸 A Isochlorogenic acid AMAO异绿原酸 C Isochlorogenic acid CMAO
14、去甲氧基醉椒素 DemethoxyangoninMAO广藿香醇 Patchouli alcoholERFascaplysinP-gp薯皂苷DioscinRAGE结构类型Type黄酮类黄酮类黄酮类黄酮类黄酮类生物碱类三酸类多酚类黄酮类氧杂葱酮类黄酮类菲醌类生物碱类生物碱类聚酮类皂苷类黄酮类多酚类香豆素类香豆素类环烯醚菇苷类二类二菇类绿原酸类绿原酸类吡喃酮类倍半类生物碱类皂苷类参考文献Ref.1213131314161720212225262829293234353839404141484849525658抑制类型为可逆非竞争性抑制。分子对接结果表明染料木素可通过氢键与BACE1中的重要氨基酸残基
15、如ASN37、G LN7 3和TRP76发生相互作用。他们还发现了凹唇姜中3种活性成分对BACE1的抑制作用,显示小豆蔻明(2)的抑制性最强,ICso值为4.350.38mol/L,其次为乔松素(3)和球松素(4),3种成分均为非竞争性抑制活性13。此外,Youn等14 还重点研究了小花山奈提取物中的黄酮类化合物,发现多甲氧基黄酮(5)对BACE1 的抑制作用最强,ICso值为36.9mol/L,且该化合物可透过血脑屏障,具有良好的开发前景。APP被BACE1切割后产生可溶性-APP和含有99个氨基酸残基的跨膜片段 C99,而-分泌酶在多个位点切割C99以生成异质A物种。但由于-分泌酶底物具有
16、广泛性,且-分泌酶抑制剂药物都面临低效、血脑屏障渗透性差或严重的副作用,因此Vol.35靶向-分泌酶的药物开发非常具有挑战性15,而天然产物中海量丰富的活性成分为大规模筛选-分泌酶抑制剂提供了便利条件。Lei 等16 筛选了417种天然产物,发现双氢麦角汀(6)可抑制细胞中-分泌酶的活性从而降低A肽的产生,构效关系研究表明抑制-分泌酶的关键结构是其环化三肽部分。Luo等17 则通过光激活荧光探针发现3-0-反式对香豆酰基山楂酸(7)可选择性地影响-分泌酶的S1位点从而抑制-分泌酶,且可减少AD转基因模型小鼠产生的A,减轻突触损伤。A的生成和聚集会加速AD患者的认知缺陷,且会产生神经毒性18 。
17、除了靶向参与A形成的分泌酶可以防止 A生成外,还可以阻断 A分子内和分子间相互作用,诱导异常A聚集体的构象变化,抑制A聚集。研究表明多酚类成分具有抗A变性活性。多酚类中的苯环可以针对 A疏水核心结构域中的苯丙氨酸残基,与 A形成疏水作用或氢键,破坏 A结构,抑制其神经毒性19。Ginnalin A(8)是从红枫中分离出的一种多酚化合物,Fan等2 0 采用实验和计算模拟相结合的方法,发现该活性成分不仅能以较低剂量与A单体结合以抑制其聚集,还能与 A聚集体的多个位点结合将其解离为无毒的小颗粒聚集体。Choi 等2 1 发现穗花杉双黄酮(9)可直接破坏预先形成的A142原纤维结构,导致这些原纤维转
18、化为无定形的A1-42聚集体,并且在分解A142原纤维方面表现出强抑制性,其ICs0值为0.2 6 mol/L。M a r i n e l l i 等2 2 发现藤黄酸(10)可显著降低AD小鼠星形胶质细胞中A的聚集和沉积,其作用机制包括特异性激活孕烷X受体(p r e g n a n e x r e c e p t o r,PXR)以及上调载脂蛋白E(a p o l i p o p r o t e i n,A p o E)和P-糖蛋白(p-glycorprotein,P-gp)的表达。1.2靶向tau蛋白的抗AD活性成分tau 蛋白是一种主要在神经元中表达的微管相关蛋白,用于稳定神经元细胞骨
19、架。异常磷酸化的tau蛋白会从微管中分离并聚集,形成成对的螺旋丝和NFTs,破坏微管稳定性,导致神经变性2 3。其中,参与调节 tau蛋白过度磷酸化的关键酶主要包括细胞周期素蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependentkinase 5,CDK5)、糖原合成激酶3(g l y c o g e n s y n-thase kinase,GSK3)和蛋白磷酸酶2 A(p r o t e i n p h o s-phatase 2A,PP2A)。CDK5及其协同激活剂CDK5-p25已被证明可黄丹蓉等:基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展1811诱导tau磷酸化和神经元凋亡2 4。S
20、hen 等2 5 研究发现,皮素(11)对冈田酸诱导的HT22 细胞 tau蛋白过度磷酸化具有抑制作用。Westernblot结果显示皮素可显著降低OA诱导的Ser396、Se r 199、Thr231和Thr205位点的tau蛋白过度磷酸化,表明其抑制了 CDK5 的活性,并可阻断 Ca+-钙蛋白酶-p25-CDK5信号通路。此外,研究发现丹参酮II A(12)能降低A25-3s诱导的tau磷酸化表达,改善细胞超微结构的损伤,而该保护机制涉及Ca+-钙蛋白酶-p35-CDK5信号通路2 6 GSK3是一种在中枢神经系统中高度表达的丝氨酸/苏氨酸激酶,参与包括tau磷酸化和凋亡的多种细胞过程,
21、其活性几乎与 AD的所有阶段都相关2 7 。钩吻碱(13)是一种从钩吻中提取的吲哚类生物碱,Chen等2 8 评估了钩吻碱对A低聚物诱导的小鼠认知障碍模型的治疗作用,发现极低浓度的钩吻碱(5 10 g/kg)可显著抑制GSK3表达。Pares 等2 9 通过分子对接和动力学模拟方法发现海洋天然产物MeridianinA(14)是GSK3的ATP竞争性抑制剂,Lignarenone B(15)则为GSK3的非ATP竞争性抑制剂。而后细胞实验证实了这两个化合物对GSK3的抑制性,发现二者还能增加神经元细胞的可塑性。PP2A占人类大脑中7 0%以上的tau磷酸酶活性,在细胞凋亡、细胞骨架动力学和Wn
22、t信号通路的调节中发挥关键作用30 。Zhang等31 采用腺相关病毒(adeno-associated virus,A A V)诱导的C57/BL6小鼠的tau 蛋白表达,发现党参多糖显著增加了PP2A活性,降低了 Ser199、Se r 2 0 2/T h r 2 0 5(A T 8)和Thr231处的tau磷酸化,揭示其可能通过恢复突触可塑性和突触发生来减轻AD样认知损伤。Zhou等32 探究了重楼皂苷I(16)在蛋白磷酸酶2 A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phospha-tase 2A,CIP2A)过度表达的HEK293细胞和3XTgA
23、D小鼠模型中的作用,体内外实验结果均证明了其可通过调节CIP2A/PP2A通路降低 CIP2A 的表达激活PP2A,防止tau/APP的过度磷酸化和A过度产生,从而改善认知功能由于异常的翻译后修饰,tau 蛋白会从微管分离并自组装,导致其聚集形式在细胞中积累增加,而错误折叠和聚集的tau蛋白会在神经元之间扩散从而加重AD进程33。Zhang等34 发现黄腐酚(17 可抑制tau蛋白聚集并分解 tau纤维,且能够抑制tau1812寡聚体诱导的细胞调亡,为黄腐酚开发成 AD药物提供了依据。Alali 等35 通过体外和电子生物化学方法研究大麻二酚(18)对重组人tau蛋白1N/4R亚型聚集的影响,
24、显示其可以抑制tau 原纤维的形成,大麻二酚主要基于范德华力和疏水力与tau 蛋白发生相互作用。1.3革靶向胆碱能系统的抗AD活性成分乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)是所有胆碱能神经元使用的神经递质,存在于整个神经系统中,对大脑皮质发育和活动、脑血流控制、睡眠-觉醒周期以及学习记忆过程至关重要36 。胆碱酯酶(cholines-terase,ChE)是胆碱能神经系统中的关键酶,可在突触和神经肌肉连接处迅速将ACh分解。根据作用底物的特异性,ChE可分为乙酰胆碱酯酶(acetyl-cholinesterase,A Ch E)和丁酰胆碱酯酶(butyrylcho-linesteras
25、e,BChE)。Ch E 抑制剂可减少 ACh 的分解,提高其在突触间隙的含量,增强突触激活,改善胆碱能传递。天然产物中广泛分布着抗ChE的活性成分,包括生物碱类、香豆素类、黄酮类、醌类、二苯乙烯类、烯类、氧杂蒽酮类等,特别是生物碱成分表现出优异的AChE抑制活性37 。Zhang等38 从水马桑乙酸乙酯部位中分离得到6 个香豆素类AChE抑制活性成分,其中抑制作用最强的是臭矢菜素B(19),ICso值为3.32 0.0 1 mmol/L。D a s t a n 等39 从假蒜臭阿魏中分离得到了Kamonolol acetate(2 0),它与AChE活性位点的CAS和PAS均相互作用,其IC
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