黄体酮脂质体微针的制备及体外性质考察.pdf
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1、基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2 0 2 1 D 0 1 C 2 8 7);新疆维吾尔自治区重大科技专项项目(2 0 2 2 A 0 3 0 0 7-4)作者简介:贺宏吉(1 9 9 8-),女,在读硕士,研究方向:药物新剂型。通信作者:王 梅,女,博士,教授,博士生导师,研究方向:药物新剂型及靶向制剂,E-m a i l:wm 6 3 01 6 3.c o m。本文引用:贺宏吉,沈 琪,王昭志,等.黄体酮脂质体微针的制备及体外性质考察J.新疆医科大学学报,2 0 2 3,4 6(1 0):1 3 6 9-1 3 7 5.d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1
2、 0 0 9-5 5 5 1.2 0 2 3.1 0.0 1 8黄体酮脂质体微针的制备及体外性质考察贺宏吉1,沈 琪1,2,3,王昭志1,卡迪热娅艾克拉木1,白静雅1,王 梅1,2,3(1新疆医科大学药学院,2新疆及中亚特色医药资源教育部工程研究中心,3新疆天然药物活性组分与释药技术重点实验室,乌鲁木齐 8 3 0 0 1 7)摘要:目的 制备黄体酮脂质体,优选黄体酮脂质体微针的处方工艺,考察黄体酮脂质体微针的体外释放及经皮渗透效果。方法 制备黄体酮脂质体,以包封率、粒径及电镜下形态进行表征。将黄体酮脂质体与微针基质材料甲基丙烯酰化明胶(G e l MA)混合,采用溶剂铸造法制备微针阵列,对微
3、针的皮肤穿刺性、载药量、体外释放、经皮渗透性能进行考察。结果 制得的黄体酮脂质体包封率为(7 0.8 82.0 7)%,粒径为(2 6 6.9 39.0 5)n m,聚合物分散性指数(P D I)为(0.2 30.0 3),7 2 h体外释放率为(8 3.5 82.5 4)%。黄体酮脂质体微针最优工艺为:以1 5%的甲基丙烯酰化明胶为微针基质,光引发剂L A P浓度为0.2 5%,制得微针的载药量为(3 2 9.8 33.0 0)g/c m2,光固化后,微针溶胀度均在2 0 0%以上。在体外释放实验中,分别经光固化1、2、3 m i n的黄体酮脂质体微针释放量随光固化时间的延长而下降。在体外经
4、皮渗透实验中,在9 6 h时光固化1 m i n的累计渗透量为(1 6 7.0 84.7 5)g/c m2,光固化2 m i n的累计渗透量为(1 5 9.6 96.0 4)g/c m2,3 m i n的累计渗透量为(1 3 5.4 7 1 1.3 4)g/c m2。结论 优选出的黄体酮脂质体微针成型性好,机械强度高。相较于脂质体,黄体酮微针能够更加有效地经皮渗透,可改善黄体酮透皮制剂的透皮性能。关键词:黄体酮;脂质体;微针;透皮给药系统;光固化材料中图分类号:R 9 4 3 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 9-5 5 5 1(2 0 2 3)1 0-1 3 6 9-0 7d o i:1
5、 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 5 1.2 0 2 3.1 0.0 1 8P r e p a r a t i o n a n d i n v i t r o c h a r a c t e r i z a t i o n o f p r o g e s t e r o n e l i p o s o m e m i c r o n e e d l e sH E H o n g j i1,S H E N Q i1,2,3,WA N G Z h a o z h i1,K a d i r e y a A i k e l a m u1,B A I J i n g y
6、a1,WA N G M e i1,2,3(1C o l l e g e o f P h a r m a c y,X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,2E n g i n e e r i n g R e s e a r c h C e n t e r o f X i n j i a n g a n d C e n t r a l A s i a n M e d i c i n e R e s o u r c e s,M i n i s t r y o f E d u c a t i o n,3X i n j i a n g K e
7、y L a b o r a t o r y o f N a t u r a l M e d i c i n e A c t i v e C o m p o n e n t s a n d D r u g R e l e a s e T e c h n o l o g y,U r u m q i 8 3 0 0 1 7,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e T o p r e p a r e p r o g e s t e r o n e l i p o s o m e s,t o o p t i m i z e t h e p r e s c
8、r i p t i o n p r o c e s s o f p r o g e s t e r-o n e l i p o s o m e m i c r o n e e d l e s a n d t o i n v e s t i g a t e t h e i n v i t r o r e l e a s e a n d t r a n s d e r m a l p e n e t r a t i o n o f p r o g e s t e r-o n e l i p o s o m e m i c r o n e e d l e s.M e t h o d s P r o
9、g e s t e r o n e l i p o s o m e s w e r e p r e p a r e d a n d c h a r a c t e r i z e d b y e n c a p-s u l a t i o n r a t e,p a r t i c l e s i z e a n d m o r p h o l o g y u n d e r e l e c t r o n m i c r o s c o p y.T h e p r o g e s t e r o n e l i p o s o m e s w e r e l a t e r m i x e
10、d w i t h t h e m i c r o n e e d l e m a t r i x m a t e r i a l m e t h a c r y l a t e-b a s e d g e l a t i n(G e l MA)t o p r e p a r e m i-c r o n e e d l e a r r a y s w i t h u s i n g t h e s o l v e n t c a s t i n g m e t h o d t o i n v e s t i g a t e t h e s k i n p e n e t r a t i o n
11、,d r u g l o a d i n g,i n v i t r o r e l e a s e a n d t r a n s d e r m a l p e n e t r a t i o n p r o p e r t i e s o f t h e m i c r o n e e d l e s.R e s u l t s T h e p r o g e s t e r o n e l i p o-s o m e e n c a p s u l a t i o n r a t e w a s(7 0.8 82.0 7)%;t h e p a r t i c l e s i z e
12、w a s(2 6 6.9 39.0 5)n m,t h e p o l y m e r d i s-p e r s i t y i n d e x(P D I)w a s(0.2 30.0 3);t h e 7 2 h i n v i t r o r e l e a s e r a t e w a s(8 3.5 82.5 4)%.T h e o p t i m a l t e c h n o l o g y o f p r o g e s t e r o n e l i p o s o m e m i c r o n e e d l e w a s a s f o l l o w s:1
13、5%G e l MA w a s u s e d a s m i c r o n e e d l e m a t r i x,t h e c o n c e n t r a t i o n o f p h o t o i n i t i a t o r L A P w a s 0.2 5%,t h e d r u g l o a d i n g c a p a c i t y o f m i c r o n e e d l e s 第4 6卷 第1 0期新 疆 医 科 大 学 学 报V o l.4 6 N o.1 0 2 0 2 3年1 0月J o u r n a l o f X i n j
14、i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t yO c t.2 0 2 3 w a s(3 2 9.8 3 3.0 0)g/c m2,a n d t h e e x p a n s i o n d e g r e e o f m i c r o n e e d l e s w a s a b o v e 2 0 0%a f t e r p h o t o c u r i g.I n v i t r o r e l e a s e e x p e r i m e n t,t h e a m o u n t o f p r o g e s t e r o n e
15、l i p i d m i c r o n e e d l e s r e l e a s e d b y l i g h t c u r i n g f o r 1,2 a n d 3 m i n r e s p e c t i v e l y d e c r e a s e d w i t h t h e e x t e n s i o n o f l i g h t c u r i n g t i m e.I n v i t r o p e r c u t a n e o u s p e r m e a t i o n e x p e r i m e n t s,t h e c u m
16、u l a t i v e a m o u n t o f p r o g e s t e r o n e l i p o s o m e m i c r o n e e d l e s r e l e a s e d a f t e r 1 m i n o f l i g h t c u r i n g a t 9 6 h w a s(1 6 7.0 8 4.7 5)g/c m2,(1 5 9.6 96.0 4)g/c m2 f o r 2 m i n a n d(1 3 5.4 71 1.3 4)g/c m2 f o r 3 m i n o f l i g h t c u r i n g.
17、C o n c l u s i o n T h e p r e f e r r e d p r o g e s t e r o n e l i p o s o m e m i c r o n e e d l e s h a d g o o d f o r m a b i l i t y a n d h i g h m e c h a n i c a l s t r e n g t h.C o m p a r e d w i t h l i p o s o m e s,p r o g e s t e r o n e m i c r o n e e d l e s c a n p e n e t
18、r a t e m o r e e f f e c t i v e l y t r a n s d e r m a l l y a n d c a n i m p r o v e t h e t r a n s d e r m a l p e r f o r m a n c e o f p r o g e s t e r o n e t r a n s d e r m a l f o r m u l a t i o n s.K e y w o r d s:p r o g e s t e r o n e;l i p o s o m e s;m i c r o n e e d l e s;t r
19、a n s d e r m a l d r u g d e l i v e r y s y s t e m s;l i g h t-c u r i n g m a t e r i a l s 黄体酮作为孕激素类药物广泛应用于女性早期妊娠相关疾病的治疗,在临床上黄体酮是黄体支持治疗方法中的首选药物,是调节女性生殖系统的重要组成激素,多用于治疗女性月经不调、先兆流产、习惯性流产、体 外 受 精-胚 胎 着 床 及 黄 体 功 能 不 足 等 疾病1-4。黄体酮为脂溶性成分,黄体酮胶囊口服后肝首过效应强,导致生物利用度低,油溶性注射剂会给患者带来强烈的疼痛和刺激,限制了临床应用。目前黄体酮不同的给药
20、途径均具有不同程度的用药不良反应,存在一定的安全性差异。为了克服这些缺点,近年来很多学者致力于开发黄体酮的新剂型,如胶丸、凝胶等5-7。将黄体酮制成经皮制剂给药后能够有效地避免首过效应,并达到持续释放、方便给药的目的,是黄体酮的一种理想给药途径。由于角质层阻碍作用的存在,使得药物的经皮渗透率不高,阻碍了其透皮制剂的发展,因此有效突破角质层阻碍成为了黄体酮透皮制剂的关键因素。微针其独特的三维微结构可穿透角质层,增强药物的渗透力和吸收力8-9。与传统注射相比,微针造成刺激较小,患者的依从性提高1 0-1 1。溶胀型微针作为微针给药系统中的一种,常用于缓释给药1 2-1 3。此类微针在给药后可吸收皮
21、肤细胞间质中的体液,发生溶胀现象,药物通过材料中形成的间隙、孔洞进行缓慢的释放。微针结合纳米载体可明显促进药物的透皮性能1 4-1 5。本实验采用微针技术结合脂质纳米技术制备溶胀型微针,考察微针对黄体酮经皮渗透能力的影响,现报道如下。1 仪器与试药1.1 仪器 E r 2 4 8 9型高效液相色谱仪(美国沃特世有限公司);N e w C l a s s i c MF型分析天平(美国梅特勒-托利多有限公司);B-0 0 4 8 5 2型真空干燥 器(蜀牛玻璃仪器有限公司);X-B r i g e C1 8柱(2 5 0 mm4.6 mm,5 m,美国沃特世有限公司);2 S 9 0型粒径电位测定
22、仪(英国马尔文有限公司);HH-S 4型恒温水浴锅(江苏金怡仪器科技有限公司);R Y J-6 B型药物透皮扩散试验仪(上海黄海药检仪器有限公司);微针模具(台州微芯医药科技有限公司)。1.2 试药 黄体酮(湖北葛店人福药业有限责任公司,HT T 2 1 0 8 0 9 M);大豆磷脂C S-9 5(上海艾伟拓医药科技有限公司,S Y-S O 2 1 1 0 0);聚乙二醇-4 0 0(上海山浦化工有限公司,2 0 2 0 1 0 1 9);1,2-丙二醇(上海麦克林生化科技股份有限公司,2 0 2 0 0 9 1 1);甲基丙烯酰化明胶(G e l MA D S 7 5,温州舒禾生物科技有限
23、公司,P 2 0 2 0 0 1);苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(上海引昌新材料有限公司,2 0 2 0 1 2 2 2)。1.3 动物 雄性S D大鼠购买于新疆医科大学动物实验中心,伦理批号:I A C U C-2 0 2 2 0 7 2 5-8。2 方法与结果2.1 黄体酮的含量测定 使用高效液相色谱法(H P L C)对黄体酮进行含量检测。2.1.1 色谱条件 色谱图:W a t e r s X B r i g e C1 8色谱柱(2 5 0 mm4.6 mm,5 m),流动相:甲醇-水(7 52 5),检 测 波 长:2 4 5 n m,柱 温:2 5,流速:1 m L/
24、m i n。2.1.2 标准曲线的建立 精密称取2.5 m g黄体酮对照品,适量甲醇溶解后置于2 5 m L的容量瓶中,用甲醇定容至刻度,得到浓度为1 0 0 g/m L的储备液。取储备液适量,用甲醇稀释为0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2、6.4、1 2.8、2 5.6、5 1.2 g/m L的系列质量浓度溶液,经0.2 2 m微孔滤膜过滤,按“2.1.1”项下色谱条件进样1 0 L,记录峰面积,以黄体酮的峰面积 A对质量浓度C(g/m L)进行线性回归,得到黄体酮的回归方程为:A=2 8 9 0 1C-8 7 7.2 6,R2=0.9 9 9 8。结果表明黄体酮质量浓度在0.1
25、5 1.2 g/m L范围内峰面积和浓度线性关系良好。2.1.3 专属性考察 黄体酮对照品的出峰时间为8 m i n,样品出峰时间与之相同,且空白脂质体微针对黄体酮的检测无干扰,专属性良好,见图1。2.1.4 精密度考察 取“2.1.2”项下对照品溶液,按“2.1.1”下的色谱条件连续进样6次,精密度的R S D为0.2 9%,小于2.0 0%,结果表明仪器精密度良好。2.1.5 重复性考察 取6份制备好的微针样品,分别加入1 0 m L甲醇溶液,超声3 0 m i n,各取1 m L0731 新 疆 医 科 大 学 学 报第4 6卷 超声后的溶液甲醇稀释1 0 0倍后制得6份供试品溶液,按“
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