黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究.pdf
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1、:./.郦勇邹良邦田凯迪等.黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究.绍兴文理学院学报(自然科学)():.黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究郦 勇 邹良邦 田凯迪 蔡婷娜(绍兴文理学院 浙江省精细化学品传统工艺替代技术研究实验室浙江 绍兴)摘 要:芳杂环是药物分子中的重要骨架而自由基烷基化是修饰芳杂环的有效手段之一.综述了 年以来报道的黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化反应.黄原酸酯化合物可以在较高温度下被过氧月桂酰等过氧化物引发亦可以在较低温度下被三烷基硼/氧气或者在光敏分子的介导下被可见光引发.生成的烷基自由基可以与吡咯、吲哚、苯并二氮唑等多种芳杂环发生取代反应具有区域选择性
2、地引入带有酯、酮、氰等基团的烷基侧链.这些自由基烷基化方法的发展丰富了芳杂环的修饰手段助力了相应化合物生物、药物活性的进一步研究.关键词:芳杂环自由基反应烷基化黄原酸酯区域选择性中图分类号:.文献标志码:文章编号:()收稿日期:基金项目:国家自然科学基金项目“类型生物碱及其生源衍生天然产物 的不对称合成研究”()浙江省自然科学基金项目“新环系一叶萩碱 和类似物的全合成研究”().作者简介:郦 勇()男浙江绍兴人博士绍兴文理学院化学化工学院副教授研究方向:天然产物及药物分子的合成.:.引言芳杂环是药物分子中重要的骨架结构.年美国食品药品监督管理局批准的 个小分子药物中有 个含芳杂环结构占比 而这
3、期间获批的 个抗癌类药物中有 个含芳杂环占比.芳杂环化合物的烷基化反应作为修饰芳杂环的重要手段一直以来受到有机化学家的广泛关注 .传统的亲电取代反应如 烷基化适合在芳香结构上引入叔或仲碳侧链而自由基类型的取代反应则便于引入伯碳侧链.黄原酸酯自从 年被 课题组发展后一直作为烷基自由基的前体应用于烯烃自由基加成等反应.该类化合物容易制备引发条件温和可以避免锡氢等毒性试剂的使用对环境较为友好因此被越来越多的有机化学家接受.近年来黄原酸酯类化合物被大量地应用于吡咯、呋喃、噻唑、吲哚、苯并二氮唑等芳杂环化合物的自由基烷基化反应中.并且除了过氧化第 卷 第 期 年 月 绍 兴 文 理 学 院 学 报 合物
4、可以引发黄原酸酯类化合物产生相应的烷基自由基有机化学家还发展了烷基硼/氧气、光促进的自由基引发等多种引发方式.本文详细综述 年来黄原酸酯化合物参与的芳杂环化合物分子间自由基烷基化反应并按照不同的引发方式进行分章节描述.过氧化物作为引发剂的自由基烷基化反应 年 课题组报道了将黄原酸酯作为自由基前体的多种芳杂环自由基烷基化的方法(图).该方法使用过氧化月桂酰()作为自由基引发剂在 二氯乙烷()回流条件下以 的产率实现了 酰基或酯基吡咯 的烷基化选择性地在 位引入了乙酸乙酯或丙酮片段.在相同条件下乙酰基呋喃和 苯甲酰基噻吩分别可以以和 的收率得到 位烷基化产物 和.而当底物为 甲酰基噻吩时反应以 的
5、产率得到了 位取代的主产物噻吩 同时以 的产率得到了 位取代的副产物噻吩.类似在该条件下吲哚和 甲酰吲哚也可以选择性地在 位发生取代分别以和 的收率得到烷基化产物 和.该方法通过基于黄原酸酯的自由基化学实现了具有高区域选择性的吡咯、呋喃、噻吩和吲哚化合物的自由基烷基化为吡咯、噻吩类非甾体抗炎药的合成提供新的思路.年 课题组报道了 位取代吲哚的 位自由基烷基化反应(图).他们使用叔丁氧羰基色胺()与相应的黄原酸酯的自由基烷基化反应以 的产率制备了 二取代吲哚衍生物.吲哚衍生物 在三氟乙酸的作用下脱除 基团后吲哚 位侧链上的氨基与 位侧链上的酯基在碱性条件下发生分子内胺酯交换生成了氮杂环吲哚.此外
6、他们还从丙二酰衍生物 出发通过简单的官能团转化操作实现了吲哚生物碱 四环骨架的构建.之后 课题组运用该色胺衍生物与黄原酸酯的自由基烷基化反应实现了生物碱 和 的全合成.图 引发的吡咯等芳杂环的自由基烷基化反应 绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷图 引发的色胺的自由基烷基化反应 年 课题组进一步报道了无溶剂的黄原酸酯与吡咯的自由基烷基化反应(图).他们使用该方法以 甲基对甲苯甲酰吡咯()和黄原酸酯 为底物制备了 位取代的中间体.无溶剂的方法可以将反应时间从 小时缩短为 分钟产率与有溶剂的条件接近.而中间体 可以在碱性条件下水解生成当量的非甾体抗炎药托美丁().此外他们还使用该方法制备了 位酰基取
7、代的 二取代吡咯化合物 将其分别与 个碳数的二卤代烃反应生成了吡咯并氮杂五、六或七元环.其中化合物 通过脱羧/酸化之后实现止痛药()的合成.该方法极大地缩短了反应时间且具有优秀的区域选择性.图 无溶剂参与的自由基烷基化反应第 期 郦 勇等:黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究 年 课题组报道了通过室温下过氧化氢/硫酸亚铁催化的方式实现了呋喃及 取代呋喃的烷基化(图).当底物为呋喃时反应以 的产率得到烷基化产物.当呋喃 位有烷基或者氯苯基取代时烷基化以的产率实现在呋喃 位得到化合物.除了苯乙酰基片段外该反应还能将酰胺、酯基等片段引入 甲基呋喃的 位以的产率得到.值得注意的是具有 位酯基取代
8、的呋喃底物不适用该自由基烷基化条件.同年 课题组在 课题组报道的色胺衍生物与黄原酸酯的自由基烷基化反应的基础上发展了通过 引发的自由基烷基化反应与后续的甲醇消除将 甲氧基丙烯酸酯片段引入到 位取代吲哚 位的有效方法(图).位取代的吲哚底物与带有 缩醛酯的黄原酸酯反应在吲哚 位接入 缩醛酯片段随后在有机碱 二氮杂二环十一碳烯()作用下消除一分子甲醇得到 甲氧基丙烯酸酯取代的吲哚化合物().他们应用 课题组开发的不对称级联反应将所制得的吲哚化合物()以较高产率转化为复杂的吲哚稠环结构.年 课题组报道了 芳基咪唑并吡啶 位的自由基烷基化反应(图).该反应在 下用 作为自由基引发剂以相应的黄原酸酯化合
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