国内外基因治疗产品监管法规对产品安全性的影响和要求.pdf
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1、36 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2023.suppl.009 质量控制 国内外基因治疗产品监管法规 对产品安全性的影响和要求 李晓鹏,周蕾 随着生物技术的快速发展,基因递送技术的成熟,基因治疗产品(gene therapy products,GTP)逐渐走上了临床应用。GTP 的问世帮助人们解决了很多罕见遗传病的治疗问题,并为很多传统疾病提供了新的治疗和预防办法1。但是,由于 GTP 药物的原材料选择以及生产方式
2、有别于传统治疗药物,以往的药品质量安全相关法规难以适用。各国药品监管部门均针对 GTP 药物的特殊性制定了基因治疗相关监管法规。基因治疗属于新型技术,它的产品设计以及生产方式往往会伴随前沿技术的发展而变化。2003 年,中国上市了第一款抗肿瘤基因治疗药物“今又生”2。随着生物技术越发成熟以及相关法规的健全,GTP 产品面世的速度越来越快。截至目前,全球范围内上市的 GTP 产品已有 20 多种,其品种广泛,包括小核酸 药物、溶瘤病毒药物、基因编辑细胞药物、病毒载体药物 等。基因治疗的市场在全球范围内也发生了重大的改变。2017 年,基因治疗的全球市场规模大概在 10 亿美元,根据 Evalua
3、te Pharma 的测算,到 2024 年时这一市场规模将会扩大至 440 亿美元3-4。GTP 的火热使得药品生产企业以及科研人员加大了对它的研发力度和资金投入。基因治疗相关产业的发展对 GTP 安全性的监管和放行准则也提出了新的要求。若要确保产品安全性,同时不阻碍先进技术的发展脚步,国家药品监管部门需要制定详细的监管法规并及时针对不完善的地方进行修改。对 GTP 药物的监管主要涉及物料风险评估、产品生产阶段、临床前研究、有效性及安全性评价、临床研究等。本文将从这几个方面结合国内外不同监管部门颁布的文件入手,总结相关法规对 GTP 的安全性的影响以及提出的要求。1 监管体系 由于目前生物技
4、术发展较快,生物领域的前沿研究转化到临床试验的时间间隔被缩短,但 GTP 的临床试验相应的风险不容忽视。这种风险来源有多个方面,例如来自于产品物料本身的风险,产品内可能掺杂的外源异种蛋白,或者来自于基因修饰技术的未知性,GTP 产品可能会引发患者机体不正常的免疫反应,导致正常细胞受到攻击。除了产品的原因,监管不力以及临床试验研究者对于产品有效性和副作用的误判也可能产生相应的风险。因此各国药监部门都在对 GTP 在临床试验阶段产生的风险进行管控,以达到最大程度确保药品安全性的效果。美国为了保证 GTP 的安全性采取的方法是由美国卫生与公共服务部(department of health and
5、human services,HHS)牵头,由其下设的人类研究保护实验室(office for human research protections,OHRP)和食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)共同负担管理责任,国立卫生研究院负责出台 GTP 临床试验指导性文件5。具体来说 OHRP 和 FDA 起到具体执行监管权力的作用,OHRP 下属机构审查委员会负责 GTP 临床试验项目伦理的审批,而 FDA 负责临床试验的申请,其下属生物制品评估和研究中心对所用的生物制品的安全性和有效性进行审查6。欧盟并没有像美国那样由两个部门共同监管 GTP 药
6、物,而是将 GTP 的监管全部归属于欧洲药品管理局(european medicines agency,EMA)。EMA 为了管理基因治疗、细胞治疗以及组织工程治疗这类先进医疗产品(advanced therapy medicinal products,ATMP)下设了先进疗法委员会(committee for advanced therapies,CAT)。一款新的 GTP 在欧盟需要先递交相关资料到 CAT 进行审核,再经其下属的人用药品委员会根据审核后的资料提出安全性、有效性方面相关评估意见,最后再将文件交给 EMA 做出是否放行的最终判断7。我国 GTP 的监管系统构架与美国类似,是由
7、国家食品药品监督管理局和国家卫生健康委员会共同负责的双轨制,由医疗机构的伦理委员会进行伦理审查。药监局的职责是对 GTP 产品本身的质量进行监管,包括安全性、有效性、生产质量规范等方面。而国家卫生健康委则对 GTP 产品的临床试验具体实施进行监管,包括发起者的临床试验方案以及研究者的具体实施过程。医疗部门的伦理委员会则对临床试验的受试者进行保护,确保研究者的具体实施过程符合伦理规范,避免非产品问题带来的风险8。2 监管法规 2.1 美国法规 美国拥有强大的生物技术底蕴和药品生产能力,是基因治疗领域的先行者。不过由于基因治疗产品在美国曾经引 发过药害事件,因此美国对于 GTP 产品的监管非常严格
8、。作者单位:610043 浙江,杭州梧桐树药业有限公司 通信作者:周蕾,Email: 收稿日期:2023-08-17 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl 37 NIH、FDA、HHS 这些美国医药卫生监管机构在 1998 2021 年期间,根据美国医疗实践中遇到的种种问题,就基因治疗药物的质量安全性多次颁布增补相关法律法规以及行业指南。因此,无论是从法规的编写上,还是监管机构的双轨制管理模式上都能看出美国对于基因治疗产品的谨慎态度9。美国的联邦食品药品和化妆品法案和公共卫生服务法
9、案根据产品的风险等级将生物技术药物分为“361”产品和“351”产品。“361”产品风险等级较低,制备工艺简单,对于机体生理功能影响较小,一般不会产生安全性问题。这类产品虽然也归 FDA 监管,但是其上市不需经历新药临床试验申报等流程,仅需在 FDA 注册即可。相关法规记录在 Public Health Service(PHS)Act 361 条内,这也是“361”产品名字的由来。这类产品包括传统的器官移植手术所需的供体器官,制备时仅需通过手术取材,不需要对其基因、性质进行生物或化学修饰5。“351”产品是制作工艺复杂,使用前沿生物技术,风险更高,相关法规记录在 PHS Act 351 条内。
10、这其中就包括 GTP 产品,以及细胞治疗中所用到的对细胞进行离体基因编辑的产品,如 CAR-T 等。“351”产品不符合美国联邦法规(code of federal regulations,CFR)中 21 CFR 1271.10(a)部分列出的标准,因此需要按照药品管理。其质量安全需要受到 FDA 的监管,必须进行生物制品许可证申请(BLA)或新药申请(NDA)后才能进入市场。根据 FDA 的规定,“351”产品的生产标准必须符合生物医药行业相关指南或法律法规,例如 IND 和 GMP 相关规定等。在基因治疗的 IND 阶段,美国的相关法规同样严格。除了对“361”和“351”产品进行界定,
11、CFR 中对 GTP 临床试验的操作以及审批过程相关原则进行了规定,其内容主要记录在 21 CFR A、C、D、F、L 分章。其中 21 CFR A 分章目的在于保护受试者安全,主要内容包括限定临床试验的范围、知情同意书的撰写原则、儿童患者权益保护、临床试验者的监管等。其余分章主要是根据 GTP 产品的类别进行细化,对其临床研究申请、新药上市申请规则、产品质量标准、注册流程、生产管理标准进行规定。2.2 欧盟法规 上文中提到,欧盟 GTP 是由 EMA 进行单轨制的监管。EMA 对于基因治疗药物的管理同样贯穿了研发、生产、上市、临床前以及临床研究这些过程。EMA 在 2020 年颁布了 含基因
12、修饰细胞的医用产品的质量、非临床和临床研究指南一文。这份指南是用于替代 2012 年的旧版指南,主要增加了离体基因编辑细胞产品(CAR-T)、基因编辑技术等方面的内容。这份指南主要关注 GTP 在生产研发过程中的相关质量标准,以及在欧盟申请非临床和临床试验时的风险评估建议。这份指南的修订表明 EMA 对于 GTP 产品技术革新的警惕;对于不断发展的生物技术,在药品监管方面制定一份严谨全面的法规可以在前沿技术不断发展变化的情况下依然适用于该领域10。多年来 FDA 颁布了 30 多款基因以及细胞治疗相关指南,EMA 虽然在数量上有所不及但是也在加速相关法规的更新和健全。对于 GTP 相关法规的健
13、全不光体现在提高 GMP 等质量标准,还需要对相关产业大力扶持11。为了鼓励制药企业对基因疗法的研究,包括 EMA 和 FDA 在内的各国药品监管机构都在更新优化 GTP 产品的 IND 申报政策,目的是在不影响产品安全性,确保患者权益的前提下加速这类药物的上市速度。为此,EMA 早在 2016 年便进行了优先药品(priority medicines,PRIME)计划12。这项计划是为了帮助那些常规医疗需求无法得到满足或无药可用的患者。PRIME 计划认定的情形需要 ATMP 类药物可以解决现有医疗手段无法治愈疾病的问题,或者 ATMP 类药物在现有疾病的治疗中表现明显优势。总而言之,PRI
14、ME 计划可以帮助患者尽快使用上可以挽救其生命健康的创新型药物。2.3 中国法规 我国基因治疗相关研究起步较晚,因此在 GTP 相关强制性法规设立方面相比于美国和欧盟还有所欠缺。目前我国 GTP 相关强制性规定主要记录在药品管理法 药品临床试验质量管理规范 药品注册管理办法中,但是这些法规的内容较为笼统,对于 GTP 等先进生物技术药物的区分不够明显,没有对其特殊性做出更多定义和划分。目前对于 GTP 疗法的质量规范更多是依靠各级药品监管部门或卫生管理部门颁布的技术指导原则13。CDE 为了加强 GTP 的生产研发质量规范并鼓励企业进行 GTP 相关药品申报,2022 年颁布了体外基因修饰系统
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