关节病型银屑病动物模型的发展现状.pdf
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1、专家论坛Jun.2023,Vol.37,No.6ChinDermatovenereol2023年6 月中国皮肤性病学杂志第37 卷第6 期关节病型银屑病动物模型的发展现状晏少琛,史琳丽,戴生明,毕新岭摘商要关节病型银屑病(psoriasis arthropathica)又称银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA),是银屑病的一种特殊类型,常见表现为外周关节炎、指(趾)炎、附着点炎和脊柱炎。PsA的动物模型研究目前取得一定进展,但能够比较全面表现皮肤和关节病变的可靠动物模型尚未被开发出来。该文按自发性动物模型、基因工程动物模型、诱导性动物模型、类风湿关节炎相关模型以及脊柱关
2、节炎相关模型进行归类,对近年国内外模拟人类PsA特征的动物模型进行了阐述,为开展PsA相关工作的科研人员提供参考。关键词银屑病;关节病型;动物模型中图分类号R 758.63文献标志码A文章编号1001-7089(2023)06-0611-06DOI10.13735/j.cjdv.1001-7089.202203084Development and Current Situation of Animal Models of Psoriasis ArthropathicaYAN Shaochen,SHI Linli,DAI Shengming,BI Xinling(1.Department of
3、Dermatology,the First Affiliated Hospital of Naval Medical University,Shanghai200433,China;2.Department of Rheumatology and Immunology,the Sixth Peoples Hospital Afilia-ted to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200233,China)Corresponding authorBI Xinling,E-mail:bixinling AbstractPsoriasis arthopa
4、thica,also known as psoriatic arthritis(PsA),is a special subtype ofpsoriasis.The common manifestations are peripheral arthritis,dactylitis,enthesitis andspondylitis.At present,some progress has been made in the study of animal models ofPsA,but the reliable animal model which can fully mimic lesions
5、 of skin and joint ofPsA has not been developed.This paper summarized the animal models that simulatedthe characteristics of human PsA in recent years according to spontaneous animalmodel,genetically engineered mouse model,inducible animal model,rheumatoidarthritis-related model and spondyloarthriti
6、s-related model,in order to providereference for researchers on the work of PsA.Key wordsPsoriasis;Arthropathica;Animal model关节病型银屑病(psoriasis arthropathica)又称银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是银屑病的一种特殊类型,常见表现为外周关节炎、指(趾)炎、附着点炎和脊柱炎)。据研究,世界各个地区银屑病患者中PsA的年发病率从0.2 7%到2.7%不等2 ,在中国银屑病患者中的患病率约为6%13%3,多数患者首先出现
7、皮肤症状,然后是关节病变。早期识别PsA并且及时给予治疗对改善预后非常重要,但由于无法对PsA患基金项目上海申康医院发展中心三年行动计划(SHDC2020CR6022);国家重点研发计划课题(2 0 18 YFC1705305)作者单位1.海军军医大学第一附属医院皮肤科,上海2 0 0 433;2.上海交通大学附属第六人民医院风湿免疫科,上海2 0 0 2 33通信作者毕新岭,E-mail:网络首发时间2 0 2 2-11-0 315:51【网络首发地址】Jhttps:/ 0 2 3年6 月第37 卷第6 期Chin J Derm Venereol,Jun.2023,Vol.37,No.6进行
8、常规活检,因此模拟人类PsA特征的动物模型的建立对该病的研究十分重要。目前尚缺乏既表现病皮肤同时伴有关节病变的理想动物模型,本文对近年国内外PsA动物模型的发展概况进行了阐述(表1)1自自发性动物模型1.11DBA/1 小鼠DBA小鼠模型最初为Little建立,包括DBA/1和DBA/2两个主要的亚系。Lories等4详细记录了33只12 周龄雄性DBA/1小鼠的关节表现,并在出现症状和体征后的不同时间点处死,对后爪进行组织学检查。发现6 1%的后爪(40 只)出现不同程度的关节病变,表现为关节肿胀、关节僵硬以及关节畸形,病理表现主要为软骨内骨形成、指炎及骨膜炎,其中8 只还出现了甲受累。近年
9、的研究还表明,该小鼠模型能自发出现银屑病样皮损,并且与白细胞介素(interleukin,IL)-17密切相关5,与PsA极为相似。1.2C57BL/10小鼠强直性肌腱端病(ankylosing enthesopathy,A NK ENT)是一种自发的小鼠关节疾病,具有人类强直性脊柱炎的一些特征。该病最常在C57BL/10背景的小鼠中观察到,其中以B10.BR(H-2k)为代表。早期表现为增殖性炎症,轻度白细胞浸润,关节韧带附着处轻度骨质侵蚀,随后可以观察到软骨细胞在肌腱和骨结合部增殖,类似于PsA中的附着点病变。将雄性C57BL/10小鼠同笼饲养,在6 10 月龄时关节炎发生达高峰期,约2
10、0%的小鼠自发出现踝关节强直性附着点炎6 ,如果在小鼠体内转人人HLA-B27基因,自发性关节炎的发病率会明显增加,但在无菌环境下这些小鼠不出现自发性关节炎7 2基因工程动物模型2.1JunB/c-Jun双基因敲除小鼠JunB蛋白是转录因子AP-1的一个组成部分,有调节细胞增殖、分化、应激反应和细胞因子表达的作用。JunB在银屑病患者正常皮肤表皮层普遍表达,在重度的银屑病皮损中的表达显著降低,提示JunB可能在银屑病的发生发展中起作用。c-Jun是JunB的一种拮抗剂,它在正常人表皮中弱表达,但在银屑病患者皮肤中的表达相当明显。表1主要PsA动物模型表型特点Tab.1Phenotypic ch
11、aracteristics of main PsA animal models模型名称皮肤表现膝或踝关节炎指炎附着点炎指甲自发性动物模型DBA/1小鼠+C57BL/10小鼠+基因工程动物模型JunB/c-Jun双基因敲除小鼠+K5.Stat3C:F759小鼠+R26STAT3Cstp/1 CD4Cre 小鼠+一+一缺乏内源性类MHC转基因小鼠+过表达骨形态发生蛋白6 转基因小鼠+IL-23过表达小鼠+诱导性动物模型多西环素诱导型TNF-转基因小鼠+甘露聚糖诱导的小鼠模型+类风湿关节炎相关模型型胶原诱导小鼠关节炎模型+TNF-转基因小鼠模型+脊柱关节炎相关模型HLA-B27转基因大鼠模型+-葡聚
12、糖诱导SKG小鼠模型+注:+观察到该表现;一未观察到该表现。+http:1XO613.晏少琛,史琳丽,戴生明,等关节病型银屑病动物模型的发展现状在JunB/c-Jun双基因敲除小鼠中,腹腔注射他莫昔芬8 10 d后,无毛皮肤处开始出现银屑病样病变。在用药18 d后,所有实验小鼠均出现明显皮损,主要表现为耳朵、足爪和尾巴的鳞屑性斑块。组织学表现为表皮角化过度、角化不全、棘层增厚明显、皮突延长,并可见表皮中性粒细胞浸润,真皮内血管增生,巨噬细胞数量增多。所有小鼠中都能观察到伴有大量骨质破坏和骨膜炎的关节病变,与PsA有一定的类似之处。此实验小鼠中一些细胞因子及蛋白(如S100A8和S100A9)的
13、变化也与人类银屑病患者有相似之处,有助于研究银屑病和PsA的临床和分子特征8 。2.2K5.Stat3C:F759小鼠Gp130F759基因敲人小鼠由于细胞因子信号转导抑制因子3依赖的负调控功能受损,导致持续的核磷酸化-信号转导子与转录激活子3(the nuclearphospho-signal transducerand activatorof transcription3,STAT3)激活从而在8 月龄左右发生自身免疫性关节炎,近年也被用作类风湿关节炎的相关研究9 ;K5.Stat3C转基因小鼠中角质形成细胞表达活化STAT3蛋白,导致小鼠银屑病样皮损,是常用的银屑病动物模型之_10-1。
14、将上述两种小鼠杂交后,携带K5.Stat3C 基因的F759 小鼠不仅皮损加重,而且早在3周龄时足爪就自发地出现了高外显率关节炎。关节病变包括外周关节肿胀和与皮肤病变相邻的指甲变形,组织病理学检查显示存在附着点炎和骨侵蚀,并有单个核细胞浸润;免疫组织化学分析和流式细胞术等检测也显示,受累关节中IL-23/辅助性T细胞(T helper cell,Th)-17 通路上调,与PsA非常相似。此外,用12-0-十四烷酰佛波-13局部刺激F759小鼠足爪也可促进银屑病样皮损产生,并导致相应关节肿胀12 2.3R26STAT3Ccstop/CD4Cre小鼠R26STAT3Csop/CD4Cre小鼠首先是
15、在研究哮喘时使用的转基因小鼠模型,该模型的T淋巴细胞选择性高表达活性STAT3蛋白。Yang等13 将其用于银屑病及PsA的研究,研究表明R26STAT3Cop/CD4Cre小鼠模型在大约5周龄时开始出现体毛稀疏,耳朵和尾巴上的皮肤干燥。随着周龄增长,小鼠出现局灶性脱毛、脱屑,组织病理学显示棘层增厚、角化过度及角化不全,而且表皮中还观察到与Munro微脓肿相似的细胞团块。同时,该小鼠还自发地出现附着点炎和滑膜炎,尽管肉眼检查没有发现明显的关节肿胀,但通过定量聚合酶链反应检测关节处炎症基因mRNA的表达、组织病理学分析、显微计算机断层扫描等手段发现肌腱及关节滑膜炎细胞浸润,外周及中轴关节发生骨量
16、减少或者骨侵蚀。拮抗IL-17或敲除IL-22可改善该小鼠模型皮肤和骨骼病变,验证了Th17在银屑病及PsA发病机制中的中心地位。2.4年缺乏MHCI类基因转基因小鼠Bardos 等14 用人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因取代小鼠内源性自身主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,M H C)类基因,这种小鼠在6月龄后会自发出现趾炎和甲病变,并伴有严重的骨质破坏,病变主要集中在远端指骨,雌性好发,其临床表现、组织病理学和影像学改变与人类PsA相似。但不同亚型HLA转基因小鼠发病率存在较大差异,其中HLA-DR4
17、转基因小鼠发病率最高。类似的动物模型也越来越多地用于其他疾病的研究15,深人揭示了人类HLA基因的作用。2.5过表达骨形态发生蛋白6 转基因小鼠骨形态发生蛋白6(bonemorphogeneticprotein6,BMP6)属于转化生长因子-家族,有调节皮肤动态平衡的作用16 。利用角蛋白10 启动子在小鼠表皮基底层过表达BMP6,实验小鼠表现出一些银屑病的典型组织学特征,比如角化过度、角化不全等。同时,这些小鼠还出现明显的趾甲异常,伴有掌部及趾关节的肿胀17 。但是近年的研究表明,BMP6 在银屑病患者皮肤中的表达是下调的,并且可能在银屑病的发展中起关键作用16,18 ,所以该小鼠模型发生机
18、制以及BMP6蛋白的作用还有待更深人的研究。2.6IL-23过表达小鼠米将编码IL-23的微环DNA导小鼠,在小鼠体内过表达IL-23,从而诱发了外周及中轴关节的附着点炎、指炎和一些关节外表现(银屑病样皮肤病变和主动脉根部炎症)。和人类PsA相似,实验小鼠病变关节也出现骨质破坏和新骨生成。该研究还表明,IL-17虽然也在PsA等关节炎中发挥作用,但使用同样技术手段建立的 IL-17 过表达小鼠未能出现相关病理变化19-2 0 ,这与临床IL-17 抑制剂的有效性不符。该小鼠模型模拟了PsA发生的部分机制,可靠性较强,当前很多相关研究也以此模型为基础2 13诱导性动物模型3.1多西环素诱导型TN
19、F-转基因小鼠有研究者利用四环素反应启动子构建了TNF-转基因小鼠模型,定期给6 周龄该模型小鼠喂食含多西环素的蔗糖水,2 周后出现前后爪红肿、活动能力下降等症状,并随着多西环素的持续应用而不断加重。小鼠踝关节没有受到影响,但是远端指间关节肿胀和趾甲变形明显,组?614中国皮肤性病学杂志2 0 2 3年6 月第37 卷第6 期Chin JDerm Venereol,JJun.2023,Vol.37,No.6织学上表现为远端指骨炎症伴有软骨、骨破坏,类似人类PsA的典型特征“腊肠指”。虽然没有观察到皮肤病变,但在棘层发现S100A9蛋白表达的改变。这种小鼠疾病模型是可控制的,在停止给药后,关节肿
20、胀明显减轻,握力逐渐增加,3 5周后病变的趾甲也恢复正常2 2 ,这对PsA恢复过程研究可能具有重要意义。3.2甘露聚糖诱导的小鼠模型给易感小鼠腹腔注射酿酒酵母产生的甘露聚糖,小鼠产生了耳、足掌为主的银屑病样皮损(表皮角化过度、棘层增厚及炎细胞浸润)和关节病变(红肿)。在缺乏活性氧的Ncf1基因突变小鼠中更为明显,关节病变特征是附着点炎、滑膜炎、软骨损伤和骨膜炎。研究人员推测,甘露聚糖可以诱导组织内巨噬细胞激活,进而分泌TNF-并同时激活8 T细胞,从而导致局部产生IL-17引起PsA样病变2 3。最近也有学者认为,巨噬细胞产生的一氧化氮促进了病变的产生2 4。无论如何,此模型小鼠的开发对于研
21、究PsA患者的新疗法可能会非常有意义。但是在人类PsA病程发展中,获得性免疫和先天免疫均发挥重要作用,而此模型中获得性免疫作用较小2 54类风湿关节炎相关模型PsA和类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)在免疫机制及组织病理上有很多相似之处,如滑膜炎、骨质破坏、抗TNF-治疗有效等,两者最终都导致关节的畸形和功能丧失,因此RA的动物模型常被应用于PsA的研究。4.1型胶原诱导小鼠关节炎模型型胶原诱导的关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)模型是RA研究中最常用的模型,与RA最基本的相似之处是产生了针对胶原蛋白的自身抗体。CIA模型通常采用D
22、BA/1小鼠,给药后4周左右就可以观察到滑膜增生伴炎性细胞浸润、软骨破坏和骨侵蚀等病理变化,是一种高效、经济、可重复性的模型2 6 。在人类RA发病过程中涉及的典型细胞因子轴(如Th-17轴)等,也常采用CIA模型进行研究2 7 ,这些机制在PsA 的发展过程中同样扮演着重要角色,因此CIA模型也是进行PsA 治疗研究的常用模型2 8 4.2TNF-转基因小鼠模型GeorgeKollias在19 9 1年培育出了过表达人类TNF-的转基因小鼠,3个月左右开始出现踝关节病变,随着月龄增大而发展成一种侵蚀性多关节炎,具有RA的许多组织学特征,使用抗 TNF-抗体可以防止病变的发生2 9 。该小鼠模
23、型不但验证了 TNF-在 RA中的重要作用、抗TNF-治疗的显著疗效,并且改变了在后续研究中 RA、Ps A 等疾病的管理策略。近年来,基于TNF-转基因小鼠上的信号通路及相关分子作用的发现可能会为PsA 的发展及治疗的研究提供新的思路30 31。5脊柱关节炎相关模型脊柱关节炎(spondyloarthritis,SpA)是一组炎症性关节疾病,中轴型PsA可作为其亚型,具有SpA共同的临床和免疫学特征,也有共同的遗传因素32 ,因此相关的动物模型可用来研究共同的作用机制。5.1HLA-B27转基因大鼠模型SpA具有明显的遗传性,这主要与HLA-B27 基因相关33。Hammer等34将HLA-
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