光滑念珠菌胞外囊泡的组成及其功能研究进展.pdf
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1、综述光滑念珠菌胞外囊泡的组成及其功能研究进展徐蒙 周成龙 张海平 夏汝山 张晓利(南京医科大学附属无锡第二医院皮肤科,无锡 2 1 4 2 0 0)【摘要】近年来,由于抗真菌药物的广泛使用,非白念珠菌(n o n-a l b i c a n s C a n d i d a,NA C)的感染率逐渐升高,光滑念珠菌已成为继白念珠菌后的第二大病原体。光滑念珠菌具有天然耐药性,对唑类、多烯类药物敏感性较低,使临床治疗产生一定困难。有研究证明光滑念珠菌细胞外囊泡对其致病性有重要作用,为进一步加深对光滑念珠菌的认识,该文对光滑念珠菌细胞外囊泡的组成及其功能进行综述。【关键词】光滑念珠菌;细胞外囊泡;白念珠
2、菌;蛋白质;耐药性【中图分类号】R 3 7 9.4 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 3 5 0-0 4 细胞外囊泡(e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e,E V)是指由细胞衍生并释放到细胞外环境的纳米级双层磷脂膜颗粒1。根据细胞外囊泡生物合成途径,E V通常分为三大类:外泌体、微囊泡(也称为外质体或微粒)和凋亡小体2。细胞外囊泡参与了许多细胞生理功能,包括细胞间的物质交换及人类和动物的疾病发展等3。真菌细胞外囊泡一般由脂质、碳水化合物、蛋白质或核酸等组成,因其来源细胞和外部环境不同,真菌E V具
3、体组成成分也有所差异。目前在念珠菌属中,大部分细胞外囊泡的研究都以白念珠菌为主,尽管光滑念珠菌的感染率日渐升高,但针对光滑念珠菌E V的研究仍不多见。1 光滑念珠菌的特殊性 近年来,由于抗真菌药物的广泛使用,非白念珠菌(n o n-a l b i c a n s C a n d i d a,NA C)的感染率也逐渐升高,其中光滑念珠菌所占的比例接近1 5%,且有稳步上升的趋势4。光滑念珠菌在形态和理化性质等方面与白念珠菌存在较大的差异。光滑念珠菌缺乏在酵母和菌丝形态之间转换的能力,其生物膜仅由酵母细胞组成,是白念珠菌生物膜正常厚度的一半,但细胞密度较高,结构更致密5-7。与白念珠菌不同,光滑念
4、珠菌在被巨噬细胞内吞后,可作者简介:徐蒙,女(汉族),硕士研究生在读.E-m a i l:2 3 1 0 1 8 0 5 1 4q q.c o m通信作者:张晓利,E-m a i l:z x l 4 1 51 6 3.c o m在其中持续生存和复制,这种现象被认为是免疫逃逸的一部分8-9。此外,光滑念珠菌基因组存在染色体重排、节段性复制等现象1 0,这些遗传层面的不稳定性有助于增强光滑念珠菌毒力和致病性。致密的生物膜结构、特殊的免疫逃逸策略和基因组的不稳定性可能是光滑念珠菌对常用的抗真菌药物如唑类药物1 1和棘白菌素类药物1 2的耐药率远高于白念珠菌的原因之一。2 光滑念珠菌细胞外囊泡2.1
5、光滑念珠菌细胞外囊泡的组成光滑念珠菌E V的大小多为6 02 8 0 n m,主要内容物包括膜相关转运蛋白、糖蛋白、细胞质蛋白和参与真菌细胞壁组成的酶等,如细胞壁蛋白S c w 4、乙醇脱氢酶A d h 1、葡聚糖酶E x g 1、G P I锚定细胞壁蛋白E c m 3 3等1 3。另外有学者研究发现,光滑念珠菌E V中也包含一些细胞外基质的成分,如碳 水 化 合 物(甘 露 聚 糖、葡 聚 糖 等)、胞 外D NA和相关蛋白质等1 4-1 6。但关于光滑念珠菌更详细组成成分的研究,以及更深入的问题,如浮游和生物膜状态下的E V组成有什么区别,不同培养条件下的E V有何不同等等,都还有待解决。
6、2.2 光滑念珠菌细胞外囊泡的功能真菌E V是细胞间通讯的有效途径,是真菌与宿主、环境之间的细胞间通讯分子,是非常重要的细胞间通讯机制,也参与了宿主的各项生理活动。目前的研究表明,真菌E V与细胞结构及代谢、生053 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4 物膜形成、耐药性及细胞间的信息沟通等均有重要相关性1 7。目前对光滑念珠菌E V功能的研究,主要是运用蛋白组学的方法,鉴定并分析高丰度蛋白的种类,再进行功能分组,以推测其主要功能。有学者鉴定出光滑念珠菌E V中丰
7、度最高的4 2种蛋白,这些蛋白参与了光滑念珠菌的多种重要的生理功能,如细胞代谢、跨膜转运、细胞壁构建及参与细胞外基质的合成等1 3。光滑念珠菌E V中鉴定的烯醇化酶E n o 1、乙醇脱氢酶A d h 1、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶G n d 1等蛋白,参与了光滑念珠菌的细胞代谢,这也是E V中分离最大的功能组,占总体的3 1%左右。这一类蛋白质与白念珠菌E V中的蛋白相同或有同源性,其主要功能也大体类似,如参与宿主-病原体相互作用、调节毒力等1 8。光滑念珠菌E V中参与分子跨膜转运的蛋白质,能够占到E V总体的2 4%,包括铜转运蛋白C t r 1、铁载体铁转运蛋白A r n 1、高亲和力己糖
8、转运体H x t 6/H x t 7等,对光滑念珠菌胞内外成分的跨膜转运起到重要作用。另外,光滑念珠菌E V中的很多细胞壁相关蛋白,如S c w 4、e x o-1,3-葡聚糖酶E x g 1和细胞壁甘露蛋白C w p 1等,参与了真菌细胞壁构建、重塑,对维持细胞壁的完整性起到重要作用,间接参与了光滑念珠菌生物膜的重塑1 3,1 9。光滑念珠菌E V也参与了细胞外基质的合成与释放,为生物膜生长和药物耐受性提供基础1 4。3 光滑念珠菌胞E V与耐药性的相关性 现广为认可的光滑念珠菌耐药机制有3种:真菌细胞药物外排蛋白相关基因的高表达2 0;致密的生物膜结构及特殊的免疫逃逸策略9,2 1;光滑念
9、珠菌基因组的不稳定性产生的适应性突变1 0。目前光滑念珠菌E V与其耐药性相关性的研究较少,两者之间的关系还不明确,仅从耐药机制与已检测蛋白质之间的关联方面做出了一些推测。光滑念珠菌E V中新发现的Y a p 3属于天冬氨酸酪蛋白家族,这类蛋白一般与毒力因子相关并参与蛋白水解2 2。R a s h e e d等2 3的研究中,C g Y p s 1-1 1系列天冬氨酸蛋白酶对于光滑念珠菌的生物膜形成和存活是必不可少的,因此有理由推测E V可以通过Y a p 3及相关蛋白促进生物膜生长来增加耐药性。A d h 1在光滑念珠菌E V中参与了细胞代谢,对其来自白念珠菌的同源体进行研究发现,该同源体在
10、感染期间具有免疫原性,并负责细胞外基质蛋白的结合,以及诱导单核细胞向巨噬细胞分化2 4,而诱导巨噬细胞的分化及募集是光滑念珠菌免疫逃逸的一部分9,所以推测光滑念珠菌E V可以加强自身免疫逃逸功能从而提高耐药性。有学者已经证实,白念珠菌E V对真菌的耐药性有重要作用2 5,Z h a o等1 4在关于抗真菌鼻甲素效果的试验中也发现,大量光滑念珠菌E V被破坏后,细胞外基质大量减少,生物膜对药物的敏感性升高,而通过回加外源性E V能逆转其药物敏感性,因此推测光滑念珠菌E V的浓度会对其耐药性产生较大影响。目前光滑念珠菌E V蛋白组学中尚未鉴定出与药物外排相关的蛋白,E V是否与药物外排作用相关仍需
11、进一步研究。4 真菌混合感染与光滑念珠菌E V近年来,由于人口老龄化趋势加剧,老年患者和慢性病患者增多,临床上因病情需要而进行的侵入性操作如颈内静脉置管、肠外营养、气管插管等也相应增加,使得侵袭性念珠菌感染的发生率呈明显上升趋势。侵袭性真菌感染者往往能在感染部位分离出多个菌种,光滑念珠菌和白念珠菌这两种最常见的菌株,经常从感染部位共同分离2 6。多项研究发现,这两种真菌能共同存在形成混合生物膜,使致病性和耐药性得到增强2 7,但两者在混合生物膜中处于竞争关系。R o s s o i n等2 8的研究表明,单一白念珠菌菌落量高于混合生物膜中白念珠菌的数量,表明光滑念珠菌抑制了白念珠菌的生长。国内
12、学者研究发现,在蜡螟体内实验中,预先暴露于光滑念珠菌中可以保护幼虫免受随后的各种致命真菌感染,包括白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌2 9。同时,J a m a l等3 0通过质谱法成功鉴定出光滑念珠菌E V中存在3 3种免疫原性蛋白质,并在B A L B/C小鼠中验证了此类蛋白的部分作用,实验表明接受免疫接种的小鼠在系统性念珠菌感染中的存活率升高。因此,有理由确信光滑念珠菌E V中存在具有作为抗原蛋白潜力的组成部分,能够作153 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.
13、4 为开发抗真菌疫苗的潜在候选和可行的研究方向。5 展 望 细胞外囊泡是近年来医学领域的热点研究项目,但多数研究都集中在动物细胞E V上,关于真菌E V的研究不多,针对光滑念珠菌E V的研究更少。然而NA C的感染率正逐年升高,光滑念珠菌在已知的几种NA C中所占比率最高。随着抗真菌药物的频繁使用,面对光滑念珠菌,唑类和多烯类药物已然面临疗效衰减的问题,棘白菌素类药物也出现了耐药的趋势。此外,因其有别于以白念珠菌为代表的形态和致病性毒力因子及天然的药物耐受性,光滑念珠菌有着一定的特殊性。但光滑念珠菌E V如何参与细胞代谢及致病的各个环节,以及内容物成分如何参与细胞间相互作用仍需进行大量研究,所
14、以现阶段探索光滑念珠菌E V的具体组成及功能将有助于了解其致病机理与耐药机制,为未来新型抗真菌药物的研发及治疗提供理论依据。参 考 文 献1 VAN N I E L G,D AN G E L O G,RA P O S O G.S h e d d i n g l i g h t o n t h e c e l l b i o l o g y o f e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e sJ.N a t R e v M o l C e l l B i o l,2 0 1 8,1 9(4):2 1 3-2 2 8.2 韦瑜,程磊,任彪.白色念珠菌胞外囊泡的
15、组成及其功能研究进展J.微生物学报,2 0 2 2,6 2(2):4 3 4-4 4 5.3 S HAH R,P A T E L T,F R E E DMAN J E.C i r c u l a t i n g e x t r a-c e l l u l a r v e s i c l e s i n h u m a n d i s e a s eJ.N E J M,2 0 1 8,3 7 9(1 0):2 1 7 9-2 1 8 0.4 侯欣,徐英春,赵玉沛.侵袭性光滑念珠菌感染流行病学以及药物敏感性J.中国真菌学杂志,2 0 1 6,1 1(4):2 4 2-2 4 7.5 MON I C
16、 A G,P E D R O P,MA F A L D A C,e t a l.D i v e r g e n t a p-p r o a c h e s t o v i r u l e n c e i n C.a l b i c a n s a n d C.g l a b r a t a:T w o s i d e s o f t h e s a m e c o i nJ.I n t J M o l S c i,2 0 1 9,2 0(9):2 3 4 5.6 THE I N Z M,S AMA R ANAYAK E Y H,S AMA R ANAY-AK E L P.I n v i t r
17、 o b i o f i l m f o r m a t i o n o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d n o n-a l b i c a n s C a n d i d a s p e c i e s u n d e r d y n a m i c a n d a n a e-r o b i c c o n d i t i o n sJ.A r c h O r a l B i o l,2 0 0 7,5 2(8):7 6 1-7 6 7.7 P ANA R I E L L O B H D,K L E I N M I,M I MA E G D O,
18、e t a l.F l u c o n a z o l e i m p a c t s t h e e x t r a c e l l u l a r m a t r i x o f f l u c o n a z o l e-s u s c e p t i b l e a n d-r e s i s t a n t C a n d i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a b i o f i l m sJ.J O r a l M i c r o b i o l,2 0 1 8,1 0(1):1 4 7 6 6 4 4.
19、8 赵珺涛,刘锦燕,陈柯志,等.光滑念珠菌的毒力表达特征研究进展J.中国真菌学杂志,2 0 2 2,1 7(1):5 1-5 4.9 S E I D E R K,B RUNK E S,S C H I L D L,e t a l.T h e f a c u l t a t i v e i n t r a c e l l u l a r p a t h o g e n C a n d i d a g l a b r a t a s u b v e r t s m a c r o-p h a g e c y t o k i n e p r o d u c t i o n a n d p h a g
20、o l y s o s o m e m a t u r a t i o nJ.J I mm u n o l,2 0 1 1,1 8 7(6):3 0 7 2-3 0 8 6.1 0 AHMA D K M,I S HC HUK O P,HE L L B O R G L,e t a l.S m a l l c h r o m o s o m e s a m o n g D a n i s h C a n d i d a g l a b r a t a i s o-l a t e s o r i g i n a t e d t h r o u g h d i f f e r e n t m e c
21、h a n i s m sJ.A n t o n i e v a n L e e u w e n h o e k,2 0 1 3,1 0 4(1):1 1 1-1 2 2.1 1 A S T VA D K M T,J OHAN S E N H K,R O D E R B L,e t a l.U p d a t e f r o m a 1 2-y e a r n a t i o n w i d e f u n g e m i a s u r v e i l l a n c e:I n-c r e a s i n g i n t r i n s i c a n d a c q u i r e d
22、r e s i s t a n c e c a u s e s c o n c e r nJ.J C l i n M i c r o b i o l,2 0 1 7,5 6(4):e 0 1 5 6 4-1 7.1 2 侯欣,徐英春,赵玉沛.棘白菌素在念珠菌中的耐药性J.中国真菌学杂志,2 0 1 8,1 3(1):4 0-4 5.1 3 J U S T YNA K K,KAM I L A K,E L Z B I E TA K,e t a l.C h a r a c-t e r i s t i c s o f e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e s
23、r e l e a s e d b y t h e p a t h o g e n i c y e a s t-l i k e f u n g i C a n d i d a g l a b r a t a,C a n d i d a p a r a p s i l o s i s a n d C a n d i d a t r o p i c a l i sJ.C e l l s,2 0 2 0,9(7):1 7 2 2.1 4 Z HAO M,Z HAN G F,Z A RNOWS H I R,e t a l.T u r b i n m i c i n i n h i b i t s C
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