肝肾藏象视域下情志刺激影响MeSCs稳态变化诱发白发症的机制探析.pdf
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1、2023 第二十五卷 第四期 Vol.25 No.4 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 肝肾藏象视域下情志刺激影响MeSCs稳态变化诱发白发症的机制探析牟翔宇1,高冬梅1,郭英慧1,王杰琼2,高明周3,王常瞵1,张守亮4,乔明琦1(1.山东中医药大学中医学院 济南 250355;2.山东中医药大学药学院 济南 250355;3.山东中医药大学中医药创新研究院 济南 250355;4.济南情珍美中医药科技有限公司 济南 250355)摘要:白发
2、症指人类个体因头发毛干中色素减退或缺失使得头发变白或变灰的生理与病理现象,黑素细胞干细胞(MeSCs)向头发中毛母质提供分泌色素的黑素细胞以促进毛干着色,且其生理活动易受情志刺激影响,故MeSCs功能稳态的维持与头发色素盈亏密切相关。藏象理论是中医学体现整体医学思维的重要组成部分,内经 有云:肝藏血,发为血之余,肾藏精,其华在发,该二脏既与头发的生理病理表现密切相关,其生理功能又易受情志刺激影响,故从中医肝肾藏象理论的视角探讨情志刺激影响MeSCs稳态变化从而诱发白发症的相关机制,可为中西医结合治疗白发症提供新思路。关键词:肝藏象 肾藏象 情志刺激 白发症 黑素细胞干细胞doi:10.1184
3、2/wst.20220613003 中图分类号:R2-031 文献标识码:A白发二字在我国历代诗词中出现频次极高,其既是对老者形象的侧写,也是诗人们描述“愁绪”时难以割舍的创作情节,可见情绪异常与白发的密切关系早已被古人洞悉。随着社会发展,生活与工作中的情绪压力对个体的影响愈来愈大,这也进一步导致了病理性白发症的发病率逐年攀升。近年来,随着学界对黑素细胞干细胞(Melanocyte stem cells,MeSCs)生理功能的深入认识,其功能稳态变化与白发症的相关性已成为研究热点。诸多中医典籍论述均表明头发的生理功能与病理变化与藏象有关,且尤以肝肾藏象最为密切。故基于中医藏象理论对白发症的现代
4、分子生物学研究成果进行阐释,不但能够促进中医藏象理论由现象描述阶段迈向本质阐明,更可进一步加快中医药现代化进程。本文以藏象理论这一中医理论的核心为基础,对情志刺激影响MeSCs稳态变化诱发白发症展开论述。1 白发症研究现状概述 白发症为人类个体头顶部毛发颜色异常改变的专有名词之一,该症可分为生理性与病理性两种类型,老年性白发是生理性白发的典型代表1。而病理性白发的病因较多,“少白头”这种民间说法就是其中之一,即头发长成后因多种因素(非衰老)造成头发色素生成异常或毛干中色素在短时间内消失的病理表现。研究表明:遗传性因素、后天色素性皮肤病、营养不良及情志因素等都是引起病理性白发症出现的原因2-3,
5、古今对白发症发病机制的认识见表1。本文以白发症为关键词检索2001年1月-2021年 收稿日期:2022-06-13 修回日期:2022-07-05 国家科学技术部国家重大新药创制专项(SQ2017ZX090301064):中药新药丹皮酚滴丸、柴芍皂苷软胶囊和贞芍醇甘胶囊的研发与其关键创新技术,负责人:武继彪;国家自然科学基金委员会面上项目(82074293):由-arrestin/KCTD 介导的GABAR/cAMP/PKA 失敏信号途径在PMDD肝气逆证海马应激损伤发生及中药干预机制研究,负责人:郭英慧;济南市科学技术局济南市“高校20条”资助项目(2020GXRC002):情志刺激甲状腺
6、、乳腺结节病变的个性化差异与其个性化有效防治,负责人:乔明琦。通讯作者:乔明琦,本刊编委,博士研究生导师,二级教授,主要研究方向:肝脏象生理病理与情志致病机制研究。1488 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医理论探讨与应用1月中国知网数据库收录的中医学及现代医学关于白发症的临床研究和基础研究类文献,共检索出相关文献22篇;以白发症英文表达“Poliosis”与“Hair Greying”为关键词检索2001年1月
7、-2021年1月美国家医学图书馆国家生物技术信息中心数据库收录文献,共检索出文献490篇。相关结果显示:目前国内围绕白发症的原创性研究极少,关于情志刺激与白发症发病及治疗机制的研究尚属空白;国际上围绕本症的研究逐渐成热点趋势,且研究方向主要围绕发色、动物模型、MeSCs等进行。近年来,随着对哺乳动物毛发颜色病理性改变的深入研究,MeSCs 稳态变化与黑素细胞(Melanocytes,MC)的活动结果等被证明是白发症的深层病变机制16,Nature杂志更是于2019年末对情绪压力导致 MeSCs 耗竭从而诱发白发症进行了专题论述17,可见围绕本症与情志刺激的研究虽尚处蓝海,但结合情志刺激并在中医
8、肝肾藏象理论视阈下的白发症研究必会在不远的将来成为研究的红海。2“MeSCs稳态变化”含义解析 在正常人类个体中,毛囊在生长期、退行期、休止期统一由毛囊干细胞与MeSCs分别激活以产生新的毛囊以及分化出MC,而MC在每个毛发的生长周期中又进一步有规律的产生黑素颗粒,从而形成一个稳定状态下的皮肤和头发的MC储存库18,在此生理过程基础上则有正常黑发的产生,即黑素颗粒产生的关键机制是MeSCs。表1白发症发病机制的古今认识分类传统中医学现代医学病因肝肾亏虚气血失养阴血内耗情志刺激MeSCs功能稳态变化信号通路功能异常Tyrosinase活性下降蛋白表达异常先天遗传因素氧化应激先天免疫失调病位肝、肾
9、气、血血气、血、五脏MeSCsNotch,Wnt,MAPKs,cAMP等信号通路酪氨酸酶-catenin,MC1-R,Melan-A,TYR,TRP-1,TRP-2等蛋白常染色体血液及部分脏器黑素生成相关转录因子MITF发病/作用机制肝藏血,发为血之余;肾藏精,其华在发。毛发生长有赖于气血濡养,肝肾亏虚则会导致精血不足,故而导致濡养失司,从而出现白发。诸病源侯论 白发候 有云:若血气虚,则肾气弱;肾气弱,则骨髓枯竭,故发变白也。其具体机制总之与肝肾相关。阴血内耗所致的白发多见于青壮年,即该类人群多见阳盛,易生火热,从而耗伤阴血,阴血虚则生燥热,毛发失养而变白。过度的情志刺激可导致脏腑精气阴阳失
10、调,影响五脏气血运行,从而导致气血失调,发失所养,最终导致白发出现。MeSCs在毛囊内与毛囊干细胞一同形成干细胞系统,并为毛发色素沉着周期提供色素,交感神经会过度激活释放NE并导致MeSCs的耗竭,进而导致黑素细胞化生无源,即其功能的稳态变化。Notch 信号通路在毛囊生长周期中与黑素细胞再生相关,Wnt信号通路与黑色素合成相关,MAPKs通路的组成之一p38MAPK信号通路及磷酸化的cAMP应答元件结合蛋白(p-CREB)都可与MITF结合以影响黑色素合成。人体皮肤及毛发内黑色素的生成始于 L-酪氨酸通过关键酶-酪氨酸酶(TYR)氧化成多巴醌(DQ)这一过程。-catenin为Wnt通路中的
11、重要蛋白,可促进黑色素的形成。MC1-R,Melan-A,TYR,TRP-1和TRP-2都参与黑素的生成过程。常可见于白化病,Hermansky-Pudlak综合征,先天性白细胞异常-白化病综合征,Griscelli综合征,斑驳病等罕见/常见的常染色体显性/隐性遗传综合征,此类疾病都可导致毛发内黑色素减少或缺失。冠状动脉疾病、骨质减少、甲状腺功能减退等慢性消耗性疾病导致的全身性氧化应激,最终可影响黑色素的生成。MITF在黑素细胞先天免疫基因表达中起负调节作用,影响相关蛋白的表达并干预黑素合成与转运。参考文献素问 上古天真论诸病源候论隋 巢元方医碥 清 何梦瑶千金翼方 唐 孙思邈4-56-89-
12、10113,1213-14151489 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第四期 Vol.25 No.4 研究表明,MeSCs储藏于毛囊隆起-亚隆起区域从而形成一个干细胞系统(见图1)19,其生理功能受释放神经递质分子去甲肾上腺素(Noradrenaline,NE)的交感神经系统(Sympathetic nervous system,SNS)支配,如MeSCs功能异常则会导致白发的出现,这个功能异常的过程也被称为“MeS
13、Cs的稳态破坏”4。Zhang等5的研究表明,小鼠的SNS在应激状态下会被激活,从而增加毛囊中 NE 的释放。NE 进一步导致 MeSCs过度增殖并分化为MC,最终导致了MeSCs稳态的破坏以致被耗竭。而在下一个毛发生长期,该毛囊因MeSCs的耗竭且不可逆转,故再无MC产生黑素颗粒,毛发就会开始呈现灰色或白色。该项研究不仅在微观层面上有效揭示了情绪压力诱发白发症的内在原因,更是为中医藏象理论中脏腑生理功能与病理变化可表现于外部形态结构提供了科学依据。3 肝肾藏象与白发症发生发展密切相关 中医藏象理论发源于我国古代,藏即藏于人体内的脏腑,象便是脏腑表现于人体外部的生理病理征象。历代医家在长期医疗
14、实践活动基础上结合对人体解剖学的认识,不断运用类比与推演等思维方式如“取象比类”20,对人体内脏腑的形态、生理、病理及外在表现等进行抽象与概括,最终形成了这一中医理论中的核心内容21。肝与肾作为五脏之二,不仅与心、肺、脾是统一的有机整体,因其二脏的生理功能与精血最为相关,且易受情志刺激影响22,故从肝肾藏象理论出发对白发症的发生发展过程进行阐述是非常有价值的。3.1“发为血之余”说明肝藏象与头发生理病理密切相关追溯“发为血之余”理论的来源,可见元代医家滑寿在 黄帝内经素问 注中提到:“水出高原,故肾华在发。发者血之余”,即头发的盛衰荣枯皆有赖于肝血濡养。明代医家李梴在 医学入门 中提到:“血盛
15、则发润,血衰则发衰。”王肯堂在 证治准绳 中也指出:“血盛则荣于发,则须发美”23。以上论述均表明了毛发与血气之盛衰及热瘀等病理变化之间的密切关系。故,当各种原因致使血分病变时,如血虚、血热、血燥、血瘀、情志刺激等,均可引起各种毛发的疾病,这其中又以头发病理变化最为显著。若论人体之气血,则离不开肝的生理功能。肝主疏泄调畅气机,而肝藏血则是指肝具有贮藏血液、调节血量以及防止出血的功能。素问调经论 与 灵枢 本神 中均明确提出“肝藏血”的概念24,素问 五脏生成 亦云:“故人卧血归于肝”。此外,足厥阴肝经循行在头面部也有所分布,清代医家汪宏编著的 望诊遵经 中有云:“经血气盛,则美而长察知经络之部
16、位,可知其血气之盛衰”,此即从经络的角度辅证了肝的生理功能与头发色泽荣枯关系紧密25。可见肝主藏血,而发为血余,因此肝血充盛则可以濡养须发,若肝血不足导致血余失养,则会导致须发枯槁,发失所养,从而引起白发等毛发病理状态的出现。由此也有现代研究者提出了“肝主毛发之说”26。3.2“肾其华在发”表明肾藏象与头发生理病理联系密切肾藏精,精生髓,髓又可分为骨髓、脊髓、脑髓,脊髓上通于脑,脑由髓聚。故头发之色泽荣枯与肾精联系密切27。素问 六节脏象论 有云:“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也;其华在发”,即头发的生成及濡养虽有赖于血,但根源于肾精的盈亏,肾精的盛衰变化可通过发质、发色、发量表现出来。王林群
17、等28认为“肾其华在发”具有四条理论内涵,分别是:头发的生脱与肾气充盈与否密切相关;图1MeSCs与分化的MC在毛囊中的分布191490 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医理论探讨与应用“肾其华在发”的生理基础主要责之肾藏精的生理功能;肾精可以化血,濡养毛发;督脉循行入脑络肾,即肾、脊髓、脑髓、头发之间可能存在的通路使得肾主骨生髓,脑为髓海,而头发附着于头皮,故肾与头发色泽荣枯密切相关。对头发的色泽、疏密进行观察
18、可以了解肾气的盛衰和精血的盈亏。肾精充盛,髓海盈满,则头发得肾精之荣养,发黑浓密有光泽,反之则肾精虚衰,发失所养,则头发枯槁,易落变白。此外,现代研究证实了中医“肾本质”除具有泌尿功能外,还与下丘脑-垂体-肾上腺轴等促进激素分泌,骨骼与毛发生长功能相关29,而“肾其华在发”这一理论可在肾藏精,精生髓,脊髓上通于脑的认识基础上进一步被探查。3.3情志刺激,肝肾亏虚为白发症的重要诱因“情志”学说起源于中医“五志”和“七情”概念,是中医学对情绪的称谓,指人在对内外情境变化做出反应时的生理心理表现30。脏腑精气是产生各种情志活动的内在生理学基础,而正常的情志活动也保证了各脏腑正常运行。若五脏精气阴阳出
19、现虚实变化及功能紊乱,气血运行失调,则情志出现异常变化31;同样,当外在环境剧烈变化时,非正常的情志刺激也会导致脏腑精气阴阳失调,影响气血运行,从而产生一系列的病理表现32。如 素问 举痛论 有云:“百病生于气也,怒则气上,喜则气缓,悲则气消,怒则气下”。肝藏象理论中,肝主疏泄是其重要内容之一。肝疏泄有度可以在维持自体阴阳平衡的基础上通过肝气对肾及其他脏腑机能进行有序调节,肾精充足肝血便得到滋养,肝血充盈,血能化精,肾精才能充盛,此即“乙癸同源”33。肝的疏泄功能失常,如肝气的作用不及导致肝气郁结证,疏泄作用太强则导致肝气上逆证34。故,基于肝藏象理论可知,情志刺激是肝疏泄失常的外在原因,而肝
20、疏泄失常则会从多角度导致精虚血弱,即情志刺激以致肝气虚,气不能生精以致肾精亏虚不能化生阴血,继而阴血亏虚导致毛发失其濡养故而头发变白;且肝气郁滞损及心脾,脾伤运化失职气血生化无源故而导致白发的产生。正如 濒湖脉学 七方诀 二十 弱 所言:“阳陷入阴精血弱,白头犹可少年愁”。4 从肝肾藏象理论看情志刺激对MeSCs稳态的影响 机体在面对内外环境刺激时,会出现应激反应。在这一反应过程中,大脑中枢感受到外界刺激后传输信息至下丘脑,促使其分泌促肾上腺皮质激素释放因子,继而激发脑垂体分泌促肾上腺因子皮质激素35。作为自主神经系统的主要组成部分,SNS在应激过程中过度兴奋会引起血压上升、肾血浆流量下降并促
21、进释放NE36。Zhang等5通过给C57BL/6J小鼠施加约束应激压力、长期不可预测应激压力、伤害感受诱发的压力以模拟外界刺激使得小鼠产生应激状态,3种情绪刺激都在小鼠的3-5轮毛囊生长周期中因SNS过度激活促进NE的释放从而导致了MeSCs的过度增殖-分化-耗竭,即MeSCs的稳态破坏,最终使得实验小鼠背部毛囊中黑素颗粒缺乏,色素缺失毛发数量显著增加。由此可知,分析情志刺激对MeSCs的影响,可以从肝肾藏象理论与应激的关系中一探究竟。素问 生气通天论 有云:“阴者藏精而起亟也,阳者卫外而为固也”。这个论述说明肾所藏精气具有抵御外邪、预防疾病发生、应变与应激的能力37。应变是人体为保持稳态而
22、随内外环境变化进行调整、适应的过程,包含机体为维持适度稳态而做出的适应性改变,故应激也包含在内38。而机体的应变能力,从广义的中医理论来说就是正气的功能,其与肾精盛衰、肝之疏泄功能有着密切关系,即机体的应变、应激功能是以肾精为物质基础,以肝疏泄功能为主导作用完成的。应激状态下,机体受到各种强烈的或有害的内外界刺激后会出现以SNS-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺轴反应为主的非特异性防御反应39。急性期反应主要以肾上腺素分泌增多为主。慢性期反应主要以糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)含量水平升高为主,GC能动员机体的能量、维持内环境的稳定,但长期的慢性应激引起的持续高GC水平,通过
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