钙离子通道在肺动脉高压发病机制中作用的研究进展.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 25 期钙离子通道在肺动脉高压发病机制中作用的研究进展周能1,王敏2,张洁1,靳海霞3,李艳1,褚衍彪41 潍坊医学院研究生院,山东潍坊261000;2 山东第一医科大学附属人民医院检验科;3 山东第一医科大学研究生院;4 山东第一医科大学附属中心医院呼吸与危重症医学科摘要:肺动脉高压(PAH)是一组以不受控制的肺血管重塑、持续的血管收缩和原位血栓形成为特征的临床综合征。PAH的发病机制至今仍不完全清楚,但越来越多研究表明,离子通道在PAH发病机制中具有重要作用。在离子通道中,Ca2+作为第二信使,能够参与人体内众多的生理和病理过程。电压门控钙通道、钙库操纵
2、性钙通道、受体操纵性钙通道、牵拉激活离子通道中的Piezo1、N-甲基-D-天冬氨酸受体等钙离子通道对细胞内钙稳态至关重要,不仅可通过Ca2+浓度改变引起肺血管收缩,还可通过不同信号通路引起肺血管重塑,从而参与PAH的发生、发展。但钙离子通道在PAH中的具体作用机制仍需进一步探索。关键词:肺动脉高压;钙离子通道;电压门控钙通道;钙库操纵性钙通道;受体操纵性钙通道;Piezo1;N-甲基-D-天冬氨酸受体doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.024 中图分类号:R543.2 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)25-0091-04肺动脉高压
3、(PAH)是一组以不受控制的肺血管重塑、持续的血管收缩和原位血栓形成为特征的临床综合征,由于肺血管重塑引起肺循环血流动力学改变,最终可导致右心衰竭甚至死亡1。PAH的发病机制至今仍不完全清楚,但越来越多研究表明,Ca2+、K+、Na+等离子通道在PAH的发病机制中具有重要作用。许多血管活性物质、炎症介质、转录因子等通过调节离子通道活性调控细胞内外离子浓度,从而调节血管收缩和细胞增殖、迁移、凋亡等。在第六届世界肺动脉高压大会上,有学者建议将“对钙通道阻滞剂(CCB)长期有效的肺高血压列入第一大类PAH中”2,这一建议在2022年ESC/ERS指南中被采纳3。钙稳态是维持细胞正常生理功能的基础。参
4、与致病机制的各种信号通路通常以Ca2+作为中介或改变目标来调节细胞功能,如增殖、迁移、凋亡等。本文结合文献就电压门控钙通道(VGCC)、钙库 操 纵 性 钙 通 道(SOCC)、受 体 操 纵 性 钙 通 道(ROCC)、牵拉激活离子通道(SAC)中的 Piezo1、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)在PAH发病机制中作用的研究进展作一综述。1 VGCC在PAH发病机制中的作用 VGCC是由1、2、四个亚基组成的膜蛋白复合体。根据钙离子电流门控特性不同,VGCC可分为 L、T、N、P/Q、R 五型;按照电压激活特性不同,VGCC可分为高电压激活型(HVA)和低电压激活型(LVA);根据1
5、亚基的基因型不同,VGCC又可分为Cav1、Cav2、Cav3三大家族。VGCC是细胞表面的一类重要信号转换器,可将膜电势转变成细胞内Ca2+瞬态,从而参与血管收缩及细胞增殖和迁移等生物学过程。VGCC具有与电压相关的3种不同状态:静息状态、激活状态和失活状态。去极化时,VGCC迅速由静息状态转变为激活状态,然后快速失活,经过一段时间复极化再恢复至静息状态4。肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)存在 HVA、LVA两种VGCC,目前研究较多的是HVA。HVA是细胞内外Ca2+交换的主要通道,可长期维持激活状态并形成内向电流。而 Cav1.2通道是调节血管平滑肌收缩的HVA离子通道,在膜去极化时Ca
6、2+通过激活Cav1.2通道引起一系列生理过程5。在缺氧诱导的PAH模型中发现,缺氧可促进Cav1.2、Cav3.1、Cav3.2蛋白表达,从而导致肺动脉平滑肌收缩6-7。在LVA中,主要是Cav3.1、Cav3.2通道参与PAH的发生、发展。在慢性缺氧诱导的 PAH 动物模型中,抑制Cav3.1蛋白表达可有效阻止PAH进展7。有研究报道,LVA 中 Cav3.1、Cav3.2 蛋白可参与 PASMCs 增殖8,而 LVA 阻滞剂则可阻滞细胞周期并抑制基金项目:山东省重点研发计划项目(2019GSF108042)。通信作者:褚衍彪(E-mail:)开放科学(资源服务)标识码(OSID)91山东
7、医药2023 年第 63 卷第 25 期PASMCs 增 殖9。此 外,LVA 还 能 参 与 激 活 与PASMCs增殖和凋亡相关的激酶,如蛋白磷酸酶2A、细胞外信号调节激酶1/2、蛋白激酶B(Akt)等8-9。2 SOCC在PAH发病机制中的作用 SOCC 最早由 PUTNEY 于 1986年发现并提出,是非兴奋细胞上Ca2+内流的主要途径,以钙释放激活钙离子流最为典型10。SOCC广泛分布于哺乳动物细胞中,可通过调节细胞内Ca2+浓度参与新生血管形成以及血管收缩和重塑等病理生理过程。SOCC由基质相互作用分子(STIM)和Oria蛋白复合体、瞬时受体型电位通道(TRPC1)及微囊蛋白 1
8、三部分组成。STIM是一种定位于内质网膜上的单次跨膜蛋白,由跨膜结构域、管腔结构域及细胞质结构域构成,分为STIM1、STIM2两种亚型。STIM的主要功能是监测细胞内Ca2+浓度11。在钙库操纵性钙内流(SOCE)过程中,STIM能够激活Orai和TRPC1。当处于失活状态时,STIM 分散在内质网(ER)中,Orai分散在质膜中。而当G蛋白偶联受体激活磷脂酶C(PLC)时,PLC将磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为二酰甘油(DAG)和肌醇1,4,5-三磷酸(IP3),IP3作用于ER的相应靶点IP3受体,从而触发ER中Ca2+释放,导致 ER 中储存的 Ca2+浓度降低。此时,STIM1
9、作为Ca2+传感器,感知ER中Ca2+耗竭,迅速聚集于 ER 和质膜之间并与 Orai 和 TRPC1 作用触发SOCE10。促进 TRPC1 蛋白表达能够显著增强 SOCE。SOCC 可通过 Orai1 将 TRPC1 转移至质膜,然后STIM1与TRPC1相互作用触发Gq/PLC相关信号通路调节Ca2+浓度 12。有研究表明,在低压、慢性缺氧条件下形成的PAH模型大鼠远端肺动脉组织STIM1表达升高,而在大鼠PASMCs中敲低STIM1则可抑制缺氧诱导的PASMCs过度增殖 13。但是,也有研究得出了不同的结论。WANG等 14 研究发现,将大鼠暴露于10%O2下,其PASMCs中STIM
10、1表达无明显变化,而Orai1/2表达增加。在特发性PAH患者PASMCs中STIM2表达明显升高,PASMCs中STIM2过表达可增强SOCE并促进PASMCs增殖 15。FERNANDEZ等 16 研究同样发现,PASMCs中STIM2、Orai2表达升高和SOCE增强,最终促进PASMCs由收缩型向增殖型转变。这些研究表明STIM/Orai/TRPC在PAH的发生、发展中具有重要作用,但不同研究对象或干预条件可能会产生不同的结果。3 ROCC在PAH发病机制中的作用 ROCC又称配体门控钙通道,对相应的配体敏感。配体与受体结合可导致受体构型改变,介导受体操纵性钙内流(ROCE),从而使
11、ROCC 开放。ROCE和SOCE均能直接响应细胞外信号而被激活。但与SOCE不同,ROCE不依靠细胞内储存的Ca2+释放。细胞外配体对膜受体(如G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶)的刺激可导致PLC激活,产生DAG,而 DAG可激活 ROCC,从而导致 Ca2+内流并增加细胞内Ca2+浓度。TRPC3/6/7可参与ROCE过程。特发性PAH患者PASMCs中TRPC1、TRPC3、TRPC5、TRPC6蛋白表达显著升高17。在慢性缺氧诱导的PAH模型小鼠中,TRPC1、TRPC6基因缺失可抑制PAH进展18。低氧能够通过Notch蛋白转录调控TRPC6引起SOCE,最终介导Ca2+浓度改变19。
12、近期研究发现,慢性缺氧还可通过上调CasR-TRPC1/6信号通路促进PASMCs增殖20。BMP2可通过抑制TRPC1、TRPC4和TRPC6蛋白表达而抑制SOCE并导致基础Ca2+浓度降低,从而抑制细胞的增殖和迁移21。WANG 等22研究发现,在低氧条件下PASMCs中HIF-1表达上调,并通过上调 BMP4 表达增加大鼠 PASMCs 中 TRPC1、TRPC6表达,从而促进SOCE并导致基础Ca2+浓度升高,继而促进肺血管重塑。在大鼠PASMCs中敲减HIF-1,由缺氧引起的Orai2升高会减弱14。而在肺动脉内皮细胞(PAECs)中,TNF-诱导的TRPC1表达增加可导致内皮屏障功
13、能障碍23。FANTOZZI等24在人PAECs中发现,慢性缺氧诱导的TRPC4表达增加可导致胞质中Ca2+浓度升高,诱导活化蛋白1结合活性增加,促进活化蛋白1应答基因合成增加,从而引起肺血管内皮细胞异常增殖和血管重塑。4 Piezo1在PAH发病机制中的作用 Piezos是一类机械敏感性离子通道,分为Piezo1和 Piezo2,分别由 PIEZO1 和 PIEZO2 基因编码。当细胞膜张力改变时,Piezos蛋白发生可逆形变,驱动Piezos通道开放,对Na+、K+、Ca2+、Mg2+等阳离子全部渗透,但更偏向渗透Ca2+25。既往研究表明,血管平滑肌细胞中Piezo1激活增强导致的细胞质
14、Ca2+浓度增加,会对高血压期间血管直径和壁厚产生影响26,提示Piezo1可在动脉平滑肌细胞中表达并参与高血压血管重构。Piezo2主要表达于神经元,与本体感觉有关,其在肺动脉内的研究仍在探索之中。在慢性缺氧诱导的PAH模型大鼠肺动脉中,SAC阻滞及Gd3+/GsMTx4(Piezo1非选择性抑制剂)均可显著抑制肌源性血管收缩27,提示Piezo1作为SAC的重要组成部分,能够参与肺血管舒缩功能的调节。为了验证Piezo1在肺循环中的作用,LHOMME等28在肺动脉内皮细胞中发现,92山东医药2023 年第 63 卷第 25 期牵张激活的Piezo1通道可通过增加内皮细胞Ca2+浓度、促进N
15、O生成增加,从而促进肺动脉舒张。近期有研究在特发性 PAH 患者和 PAH 模型动物的PAECs中发现,Piezo1 mRNA和蛋白表达上调,并且在内皮细胞中 Piezo1 上调有助于通过增加 Akt 和mTOR的磷酸化或激活Akt/mTOR信号通路来上调Notch配体 Jag1/2和 Dll4表达,从而促进 PAH 的发生、发展29。然而,LHOMME等28在慢性缺氧诱导的 PAH 模型小鼠中发现,内皮细胞特异性敲除Piezo1在PAH的发病机制中具有可有可无的作用。上述研究虽然能够验证常氧和慢性缺氧小鼠肺动脉Piezo1的表达差异,但并未明确Piezo1在PASMCs和PAECs 中的特定
16、表达模式。有研究发现,特发性PAH患者Piezo1的激活可引起细胞内Ca2+释放并促进 PASMCs 过 度 增 殖。Piezo1 蛋 白 表 达 上 调 与PASMCs的收缩表型向增殖表型转变以及肺血管重塑的关系密切30。随后CHEN等31探究了剪切应力相关的 PAH 模型大鼠中 Piezo1 的功能,并得出了PASMCs 中 Piezo1 蛋白表达上调与 Yes 相关蛋白/TEA结构域转录因子4直接相关的结论,同时还发现 Piezo1蛋白表达上调与 RelA/p65的转录调节和肺部炎症有关。虽然Piezo1的激活可通过增加钙离子 信 号 传 导 诱 导 PASMCs 收 缩,但 在 PAE
17、Cs 中Piezo1的激活增加了与超极化和 Akt/eNOS信号通路相关的Ca2+浓度,这可能有助于肺血管舒张32。5 NMDAR在PAH发病机制中的作用 谷氨酸受体在中枢神经系统中广泛分布,不同亚基分布在不同器官中。谷氨酸受体主要分为离子型受体和代谢型受体,NMDAR是最主要的离子型受体。NMDAR 是 一 种 由 NMDAR1、NMDAR2、NMDAR3亚基组成的异四聚体复合物,其结构包括细胞外配体结合结构域和跨膜离子通道 33。NMDAR是一种受配体和电压双重门控的离子通道。NMDAR激活可导致选择性阳离子通道打开,引起Na+、Ca2+内流和K+外流。虽然大多数谷氨酸受体是选择性阳离子通
18、道,但很少能渗透Ca2+,而NMDAR对Ca2+具有高度渗透性,其渗透性约为Na+的10倍 34。过去十年的研究表明,NMDAR 亦可在非中枢神经系统中表达,尤其是心血管系统35。肺血管重塑可能由血管细胞的代谢重编程驱动,以增加谷氨酰胺分解和谷氨酸生成。而NMDAR是PASMCs和PAECs上的离子通道受体36。有研究表明,NMDAR可增加主动脉平滑肌细胞35、恶性肿瘤细胞37的增殖和迁移。但NMDAR在PAH中的作用尚不完全清楚。DUMAS等36研究报道,NMDAR的强制性亚单位NMDAR1在PAH患者肺动脉内过度表达和过度激活,并通过增加 PASMCs 血小板衍生生长因子(PDGF)依赖性
19、增殖促进动脉重塑;此外,在PAH动物模型中,在 PASMCs 中靶向敲除 NMDAR 或抑制NMDAR 均能改善其临床结局。有研究发现,PAH患者肺动脉NMDAR2B表达降低,并且PDGF受体在 PDGF 刺激下激活 Src 家族激酶、瞬时磷酸化NMDAR2B,最终导致磷酸化NMDAR2B向质膜表面运输和表达,从而发挥抗增殖和抗迁移作用38。这些研究表明NMDAR在PAH发病机制中具有重要作用,但仍需更多的研究来进一步佐证。综上所述,PAH是一组以不受控制的肺血管重塑、持续的血管收缩和原位血栓形成为特征的临床综合征,其发病机制仍不完全清楚,但越来越多研究认为离子通道在其发病机制中具有重要作用,
20、尤其是VGCC、SOCC、ROCC、Piezo1、NMDAR等钙离子通道。这些钙离子通道对细胞内钙稳态至关重要,不仅可通过Ca2+浓度改变引起肺血管收缩,还可通过不同信号通路引起肺血管重塑,从而参与PAH的发生、发展。但钙离子通道在PAH中的具体作用机制仍需进一步验证。参考文献:1POCH D,MANDEL J.Pulmonary hypertension J.Ann Intern Med,2021,174(4):ITC49-ITC64.2SIMONNEAU G,MONTANI D,CELERMAJER D S,et al.Haemodynamic definitions and update
21、d clinical classification of pulmonary hypertension J.Eur Respir J,2019,53(1):1801913.3HUMBERT M,KOVACS G,HOEPER M M,et al.2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension J.Eur Heart J,2022,43(38):3618-3731.4CATTERALL W A.Structure and function of voltage-gated ion
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