钆对比剂全程化药学服务共识.pdf
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1、中国药房 2023年第34卷第17期China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17 2049 医药热点 钆对比剂全程化药学服务共识中国医药教育协会临床合理用药专业委员会,广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会中图分类号 R981+.9 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2023)17-2049-08DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.17.01摘要 为促进钆对比剂的临床合理使用,并为医师处方该类对比剂及药师审核处方提供参考,本共识工作组根据国内外指南和共识,发起 钆对比剂全程化药学服务共识 编写项目。该项目由南方医科大学珠江医院牵
2、头,联合国内多家医疗机构的临床专家和药学专家等,针对钆对比剂的基本药理作用、分类、药代动力学、药效动力学、适应证、禁忌证、注意事项、用法用量及不良反应等重点内容进行了研讨、总结,最终形成本共识。共识的主要内容包括各类钆对比剂的概述、临床合理使用、安全性管理及全程化药学服务流程等,供各级医疗机构医师、药师参考。关键词 钆对比剂;合理用药;药物不良反应;药学服务;全流程;共识Consensus on whole-process pharmaceutical care for gadolinium-based contrast agentsClinical Professional Committe
3、e on Rational Drug Use of China Medical Education Association,Expert Committee on Drug Evaluation and Clinical Research of Guangdong Pharmaceutical AssociationABSTRACTIn order to promote the rational clinical use of gadolinium-based contrast agents(GBCA)and to provide a reference for physicians to p
4、rescribe such contrast agents and for pharmacists to review prescriptions,the consensus working group launched the preparation project of“Consensus on whole-process pharmaceutical care for GBCA”according to domestic and foreign guidelines and consensus.The Zhujiang Hospital of Southern Medical Unive
5、rsity took the lead and cooperated with clinical experts and pharmaceutical experts from several domestic medical institutions to discuss and summarize the basic pharmacological effect of GBCA,types,pharmacokinetics,pharmacodynamics,indications,contraindications,precautions,usage and dosage,adverse
6、drug reactions,and finally forms the consensus.The main contents of this consensus include an overview of various types of GBCA,rational clinical use of drugs,security management and whole-process pharmaceutical care process,etc.,for reference by physicians and pharmacists in medical institutions at
7、 all levels.KEYWORDSgadolinium-based contrast agents;rational drug use;adverse drug reactions;pharmaceutical care;whole-process;consensus钆对比剂(gadolinium-based contrast agent,GBCA)是磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)对比剂中应用最广泛的类型。全球首个GBCA钆喷酸葡胺注射液Gadopentetate acid dimeglumine salt injection,简写为Gd(DT
8、PA),商品名马根维显于1988年问世,此后又有多个钆螯合物对比剂被开发并应用于临床,涉及中枢神经系统、腹部、乳腺和心脏等身体各部位。伴随不同钆对比剂的开发应用及对比增强磁共振成像(contrast-enhanced MRI,CE-MRI)技术的持续进步,MRI 检查的敏感性、特异性和准确性均得到不断提高12。GBCA的不同理化性质决定了其在患者体内的动力学行为及安全性、有效性3。虽然目前学者普遍认为钆对比剂是安全的,但仍有极少数患者会出现严重的不良反应如急性不良反应和肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)等45,除此之外还需考虑脑部钆沉积的风
9、险6。与此同时,不同的GBCA在特殊人群(如肾功能不全患者、妊娠期妇女、哺乳期妇女、儿童、老年人等)中的应用有不同要求,临床应尤为关注。对于GBCA的安全使用和用药监护目前尚缺乏较为系统、全面的药学共识,本文主要从常用GBCA的临床合理使用与安全性管理两个方面进行阐述并撰写全程化的药学服务共识,以期为该类药物的合理使用提供依据,也为医师处方该类药物及药师审核处方提供参考。1编制背景及工作流程为更好地制定GBCA的全程化药学服务共识,使医疗机构在GBCA临床合理使用方面更具可操作性,使该通信作者 王勇:教授,博士。研究方向:临床药学。电话:020-61643499。E-mail:通信作者 喻珊珊
10、:主任药师,博士。研究方向:临床药学。电话:020-61643549。E-mail: 2050 China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17中国药房 2023年第34卷第17期类药物的使用和管理进一步规范化、同质化,中国医药教育协会临床合理用药专业委员会联合广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会于2022年发起了 钆对比剂全程化药学服务共识 编写项目。本共识工作组由专家组、编写组构成。专家组由中国医药教育协会临床合理用药专业委员会、广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会中具有副高级及以上职称专家组成,涵盖药学、医学专家,负责共识中临床问题的确定及推荐意见的审核。编写组设
11、组长1名、副组长4名,主要协调共识编写的全过程并参与临床问题的确定和共识初稿的审核工作。具体执笔人由具有临床合理用药经验及熟悉循证药学相关工作的药学人员组成,主要负责系统检索已有的临床证据及资料并形成报告以提供给专家组参考,以及完成共识初稿的编写。该共识的编写框架及具体临床问题是通过组织专家讨论确定的。执笔人根据拟定的编写框架及临床问题开展中英文文献检索并撰写共识初稿,中文数据库包括中华医学期刊数据库、中国知网、万方数据,英文数据库包括PubMed、Cochrane图书馆。编写组对共识初稿开展了3轮会议讨论,并广泛收集临床、药学专家意见。编写组及执笔人根据专家意见完成共识的修改及定稿。2GBC
12、A概述2.1基本药理作用钆属于稀土金属,具有稳定的不成对电子,可形成强磁矩,通过缩短周围水质子的T1(纵向)和T2(横向)弛豫时间,间接产生信号增强作用,从而增强图像对比度,可有效增强病变组织(如肿瘤)和背景组织(正常组织)之间的信号强度差。GBCA以缩短T1弛豫时间为主,在T1加权像上的增强表现为高信号,其弛豫率受温度、磁场强度和组织环境(水、血浆或血液)的影响。经静脉注射后,GBCA可快速经血液循环到达全身血管,然后快速从血管进入血管外间隙;大部分GBCA通过肾脏系统排泄,因此其在肾功能不全患者体内的半衰期较长;其中钆塞酸二钠、钆贝葡胺部分经肝胆系统排出体外2,7,因此具有肝脏特异性。2.
13、2分类理想的MRI对比剂必须具有出色的成像效果和特异性,能在组织中保留一段时间并显示出良好的对比度。成像后,大部分对比剂应从靶组织排泄,具备半衰期短、化学稳定性好、清除率高、弛豫率高等特点2。可根据在溶液中的净电荷将GBCA分为离子型和非离子型,根据其螯合配体的分子结构(可能是离子性或非离子性的)分为线性和大环状。临床常用GBCA基本特性的比较89见表1。2.2.1线性常规弛豫率GBCA线性常规弛豫率GBCA最早被开发并应用于临床,其主要的代表药物包括钆喷酸葡胺和钆双胺。钆喷酸葡胺是一种钆(Gd3+)螯合物,是广泛使用的MRI对比剂之一。1988年,钆喷酸葡胺被最先应用于临床研究;随后,一系列
14、钆螯合物也开始应用于临床;研究者对Gd(DTPA)进行修饰,合成了很多的 Gd(DTPA)的衍生物10,其中就包括钆双胺。线性常规弛豫率 GBCA 与潜在的生物毒性问题有关7。欧洲泌尿生殖放射学会(European Society of Urogenital Radiology,ESUR)的对比剂指南将钆喷酸葡胺及钆双胺列为NSF的高风险药物,欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)已经暂停其在静脉内使用11。2.2.2大环状常规弛豫率GBCA大环状常规弛豫率GBCA以DOTA或其衍生物作为配体,具有很高的稳定性,目前临床应用的主要代表药物包括钆特醇、钆布醇
15、和钆特酸葡胺。与线性常规弛豫率GBCA相比,大环状常规弛豫率GBCA具有更高的动力学惰性,更有助于减少GBCA在组织中的蓄积,提高其安全性3。2.2.3线性高弛豫率、肝特异性GBCA在正常情况下,GBCA仅分布于细胞外间隙,不会进入细胞内。在DTPA骨架中引入疏水性含苯环基团,能增加分子的亲脂性,使其可被肝细胞选择摄取,形成线性高弛豫率、肝特异性GBCA。目前,肝特异性GBCA主要包括钆贝葡胺和钆塞酸二钠,二者都能被肝细胞选择摄取,并经胆汁排泄,具有肝脏靶向性。肝特异性GBCA可进行动态三期增强和肝胆期成像检查,可使肝癌及转移瘤的检出率显著提高2。此外,最新研究表明,钆贝葡胺对于肝细胞癌的诊断
16、敏感性要显著高于钆塞酸二钠12。表1临床常见GBCA基本特性的比较特征商品名钆化合物结构结构分类电荷渗透压/(Osm/kg)分子量弛豫率R1(3T磁场强度下)/L/(mmols)消除半衰期/h热力学稳定性(lg Ktherm)钆喷酸葡胺马根维显Gd(DTPA)线性离子型1.965473.761.6022.1钆双胺欧乃影Gd(DTPA-BMA)线性非离子型0.785733.891.3016.9钆贝葡胺莫迪司Gd(BOPTA)2线性离子型1.977115.371.6022.6钆塞酸二钠普美显Gd(EOB-DTPA)2线性离子型0.896825.450.9323.5钆特酸葡胺多它灵Gd(DOTA)大
17、环离子型1.355583.431.6025.6钆特醇普海司Gd(HP-DO3A)大环非离子型0.635583.461.5723.8钆布醇加乐显Gd(BT-DO3A)大环非离子型1.396044.461.8121.8中国药房 2023年第34卷第17期China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17 2051 由于肝特异性GBCA的化学结构与线性常规弛豫率GBCA不同,使得该类GBCA稳定性有所提升。已有研究证实了钆贝葡胺和钆塞酸二钠的 NSF 风险极低1317,故欧美监管机构均未限制其在肝脏应用。2.2.4大环状高弛豫率GBCA未来GBCA的发展方向是追求更好的化学稳定性和更高
18、的弛豫率。其中,钆哌啶醇(gadopiclenol)具有基于吡咯的大环状结构,在Gd解离方面具有高度稳定性,并且表现出更高的弛豫率(是传统钆剂的 2 倍以上)1819。2021年3月的一项期临床研究结果显示,与钆布醇相比,钆哌啶醇仅需一半剂量即可在多种适应证中展现更好的效果20。钆哌啶醇于2022年9月获美国FDA 批准适用于 2 岁及以上的儿童和成人患者 CE-MRI,并预计于近期在欧洲上市。2.3药代动力学/药效动力学所有临床批准的GBCA都是中性的或带负电荷的,具有几乎相同的生物分布特性。GBCA通常是细胞外液对比剂,并在细胞外空间迅速平衡。反映药物分布和消除的药代动力学参数(清除率、分
19、布/消除半衰期、稳态分布容积)可通过血浆浓度对时间数据拟合到标准二室开放模型来确定。由于该类药物的高度亲水性,其在健康个体中可通过肾脏快速消除,半衰期约为90 min。此外,几乎所有(90%)静脉注射的GBCA均在24 h内通过肾脏排泄,肾功能不全的患者清除速度较慢。值得注意的是,配体结构上具有疏水性芳香族取代基的药物(包括钆贝葡胺和钆塞酸二钠)可部分通过肝胆排泄清除,其中钆塞酸二钠因有 50%通过肝脏排泄而被广泛用作肝特异性GBCA3,21。3GBCA的临床合理使用3.1适应证和禁忌证汇总不同GBCA药品说明书中的适应证和禁忌证(表2)可以发现,除钆塞酸二钠作为肝特异性GBCA仅用于检测肝脏
20、局灶性病变外,其余6种均可用于中枢神经系统和全身MRI检查。其中,中枢神经系统包括脑及脊髓;全身检查包括面部颅骨、颈部、含心脏的胸腔和腹腔、女性乳腺、盆腔和四肢,以及全身血管成像。禁忌证方面,7种GBCA的药品说明书均提示对药物组成成分过敏者禁用;此外,钆喷酸葡胺、钆双胺禁用于严重肾功能不全 eGFR30 mL/(min 1.73 m2)或急性肾损伤患者。在适用年龄范围方面,美国放射学会对比剂使用指南1(以下简称 ACR指南)提到,儿童使用GBCA常存在超说明书应用。钆喷酸葡胺和钆布醇的使用范围覆盖了全年龄段;钆特酸葡胺除规定18岁以下儿童禁用于血管造影外,其余使用范围覆盖了全年龄段;钆双胺的
21、使用范围包括6个月以上儿童;钆贝葡胺的适应证包含2岁以上儿童;钆特醇的使用范围包括儿童中枢神经系统和周围组织病变,不包含18岁以下儿童的全身适应证。对于肾功能不全的患者,需要进行eGFR及临床情况的评估,根据肾功能不全程度合理选择GBCA。具体使用推荐4见表3。由于影像对比剂的检查人群和用途广泛,应根据患者情况及GBCA的应用特点合理选用,避免发生不良事件后因超适应证或违反禁忌证带来的风险。表2不同GBCA的适应证及禁忌证比较通用名钆双胺钆喷酸葡胺钆贝葡胺钆塞酸二钠钆特醇钆布醇钆特酸葡胺商品名欧乃影马根维显莫迪司普美显普海司加乐显多它灵原研厂商通用电气药业拜耳博莱科拜耳博莱科拜耳加栢适应证静脉
22、注射,用于头颅、脊髓和身体一般MRI检测颅脑和脊髓MRI;全身MRI,包括面部颅骨、颈部、含心脏的胸腔和腹腔、女性乳腺、盆腔和主动性及被动性运动肢体,以及全身血管成像成人和2岁以上儿童脑和脊柱MRI;成人和2岁以上儿童全身MRI,包括头颈部、胸部(含心脏和女性乳腺)、腹部(胰腺和肝脏)、腹部(胃肠道)、腹膜后(肾脏和肾上腺)、盆部(前列腺、膀胱和子宫)和肌肉骨骼系统;成人和2岁以上儿童MRA,用于评估狭窄、闭塞和侧支血管肝脏局灶性病变,在T1加权MRI中提供病灶特征信息脑、脊柱和周围组织病变的CE-MRI检查;全身MRI检查,包括头部、颈部、肝脏、乳腺、肌肉骨骼系统和软组织病变的检查全身各部位
23、(包括颅脑和脊髓)病变的CE-MRI检查;全身各部位的对比增强MRA检查MRI检查,包括大脑和脊髓病变、脊柱病变、其他全身性病理检查(包括血管造影)禁忌证已知对欧乃影或其组成成分过敏的患者不能使用;禁用于严重肾功能不全的患者eGFR30 mL/(min1.73 m2)或急性肾损伤患者,进行过或正在接受肝移植的患者,以及不超过4周的新生儿对钆喷酸葡胺注射液的任何成分过敏者;慢性重度肾功能损伤患者eGFR30 mL/(min 1.73 m2);急性肾功能损伤患者对本品的组成成分过敏者禁用;对其他钆螯合物有过敏反应史或不良反应史的患者也不应使用本品对本品活性成分或相关任何辅料过敏的患者禁用对活性成分
24、或任何辅料过敏者;全身MRI检查适应证不适用于18岁以下的儿童对本品的组成成分过敏者禁用;对其他钆螯合物有过敏反应或可疑过敏反应史的患者也不应使用本品对本品的组成成分过敏者禁用;对其他钆螯合物有过敏反应或可疑过敏反应史的患者也不应使用本品。与MRI有关的禁忌:内置心脏起搏器者和内置血管夹的患者eGFR:估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate);MRA:磁共振血管造影(magnetic resonance angiography)。表3不同肾功能成人患者的GBCA使用推荐不同肾功能程度60 mL/(min1.73 m2)eGFR90 mL/(m
25、in1.73 m2)30 mL/(min1.73 m2)eGFR60 mL/(min1.73 m2)15 mL/(min1.73 m2)eGFR30 mL/(min1.73 m2)eGFR15 mL/(min1.73 m2)急性肾损伤透析推荐意见无须选择特定GBCA建议选择大环状GBCA或离子型线性GBCA建议禁用非离子型线性GBCA,慎重选择离子型线性GBCA,建议选择大环状GBCA建议选择大环状GBCA建议选择大环状GBCA建议选择大环状GBCA 2052 China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17中国药房 2023年第34卷第17期3.2注意事项3.2.1共同注意事
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