CAR-T细胞疗法行业图谱.pdf
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1、研究报告 CAR-T 细胞疗法行业图谱细胞疗法行业图谱1 1 【摘要】【摘要】行业图谱研究是本团队科技成果转化研究的一项子课题,目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度,从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开,选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行,时效性较强。本报告为行业图谱的第一个系列生物医药领域:CAR-T 细胞疗法。CAR-T 细胞疗法主要利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞,具有针对性强、治疗效果持久、副作用小等优势。CAR-T 细胞制备的核心技术涉及到质粒、病毒、细胞三部分工艺,对制备所需的场所、1 感谢资本市
2、场与公司金融研究中心的实习生付君君同学对本报告的助研工作。付君君同学是北京协和医学院2021 级博士。耗材、设备、人员等都有非常严格的要求。其中,CAR基因的导入是制备 CAR-T 的关键技术壁垒,所用到的病毒载体的效率与价格是CAR-T 生产的关键限制步骤。最早进行 CAR-T 细胞治疗开发的三家公司:诺华、Kite Pharma 以及 Juno Therapeutics 已经成为全球细胞治疗领域的领跑企业。中国的传奇生物、药明巨诺、科济药业等紧随其后,也积极研发 CAR-T 产品。截至 2023 年 3 月全球已有八款治疗血液瘤的 CAR-T 产品上市,疗效显著。但关于 CAR-T 技术的
3、革新以及适应症的拓展,仍是各国生物医学领域企业的竞争之地。进一步提高CAR-T 产品的疗效与安全性,弥补 CAR-T 治疗实体瘤的空白,成为了相关企业布局的主要方向。在学术领域,国内研究者的科研进展也主要集中在提高 CAR-T 产品的疗效与安全性及拓宽适应症上,很多研究成果进入了自创企业或企业合作的转化模式。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 目目 录录 一、概览.1 二、CAR-T 细胞疗法.3(一)CAR-T 的概念.3(二)CAR 的组成.4(三)CAR-T 的发展历程.6(四)CAR-T 的生产制备.8(五)CAR-T 的产业链分析.16 三、
4、CAR-T 市场规模分析.17(一)CAR-T 的全球市场.18(二)CAR-T 的国内市场.21 四、CAR-T 治疗血液瘤.24(一)全球已上市的 CAR-T 产品.24(二)国内重点企业针对血液瘤 CAR-T 的研发.39 五、CAR-T 在实体瘤领域的挑战及进展.49(一)CAR-T 在实体瘤领域面临的挑战.49(二)CAR-T 攻克实体瘤的可行策略.51(三)国内企业实体瘤 CAR-T 的研发进展.56 六、国内 CAR-T 相关技术研发学者定位.64 七、专业术语解析.69 参考文献.73 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 图表目录图表目
5、录 图 2-1 CAR-T 示意图.4 图 2-2 CAR-T 通过 CAR 结构识别肿瘤细胞.4 图 2-3 CAR 结构的组成.5 图 2-4 CAR 的发展历程.6 图 2-5 CAR-T 细胞治疗流程图.9 图 2-6 CAR-T 的产业链.16 图 3-1 Kymriah 和 Yescarta 全球逐年销售额.19 图 3-2 全球 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模.20 图 3-3 国内 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模.21 图 4-1 Kymriah 全球销售额.28 图 4-2 Yescarta 全球销售额.31 图 4-3 Tecartus 全球销售
6、额.33 图 4-4 药明巨诺产品管线.40 图 4-5 传奇生物产品管线.41 图 4-6 科济药业产品管线.43 图 4-7 驯鹿医疗产品管线.44 图 4-8 亘喜生物产品管线.45 图 4-9 FasTCAR 平台的技术优势.46 图 4-10 TruUCAR 平台的技术优势.46 图 4-11 博生吉产品管线.47 图 4-12 优卡迪生物产品管线.48 图 5-1 靶向多种抗原提高 CAR-T 的特异性和安全性.52 图 5-2 synNotch-CAR T 提高了特异性.53 图 5-3 阻断免疫检查点信号通路提高 CAR-T 的疗效.54 图 5-4 共表达 IL-12 来提高
7、 CAR-T 的疗效.55 图 5-5 共表达 CXCR5 提高了 CAR-T 的转运和浸润能力.56 图 5-6 CycloCAR 示意图.57 图 5-7 原启生物产品管线.58 图 5-8 斯丹赛产品管线.59 图 5-9 精准生物产品管线.60 图 5-10 凯地医疗产品管线.62 图 5-11 易慕峰产品管线.63 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 表 2-1 不同代数 CAR-T 的组成及特点.8 表 2-2 CAR-T 生产过程中对环境洁净度级别的要求.14 表 2-3 CAR-T 生产过程中对操作人员的要求.14 表 2-4 CAR-
8、T 生产过程中对物料管理的要求.15 表 3-1 细胞治疗行业相关的文件政策.23 表 4-1 全球已上市 CAR-T 产品汇总.24 表 4-2 Kymriah 相关的临床试验数据.26 表 4-3 治疗弥漫性大 B 细胞淋的巴瘤 CAR-T 产品比较.28 表 4-4 Yescarta 相关的临床试验数据.29 表 4-5 Tecartus 相关的临床试验数据.32 表 4-6 Breyanzi 相关的临床试验数据.33 表 4-7 Abecma 相关的临床试验数据.34 表 4-8 瑞基奥仑赛注射液相关的临床试验数据.35 表 4-9 西达基奥仑赛注射液相关的临床试验数据.36 表 4-
9、10 已上市 CAR-T 产品的技术特点及技术来源.37 表 4-11 国内进行血液瘤 CAR-T 研发的重点企业优势总结.48 表 5-1 CAR-T 治疗实体瘤的理想靶点.51 表 5-2 国内进行实体瘤 CAR-T 研发的重点企业优势总结.63 表 6-1 国内 CAR-T 研发的部分学者定位.65 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 1 一、一、概览概览 近年,随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展,细胞免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段,在临床治疗中的作用日益突出。2022 年 5 月,中国国家发展改革委员会印
10、发“十四五”生物经济发展规划,明确提出开展前沿生物技术创新,包括发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术,强化产学研用协同联动,加快相关技术产品转化和临床应用,推动形成再生医学和精准医学治疗新模式。此外,各国政府全面助力细胞疗法的发展,积极发布相关政策。以美国为例,早在 2012 年,美国就确定了生物经济的战略目标,发布了国家生物经济蓝图。2020 年,美国确定了以生物制造为核心,从政策体系、技术创新、成果转化、基础设施、人才培养等方面推进生物经济战略,并发布了美国生物经济:为灵活和竞争性的未来规划路线。2022 年 9 月,美国确定加速生物技术创新,启动了国家生物技术和生物制造计划。2
11、023 年 3 月,美国发布了美国生物技术和生物制造的明确目标,重点提到了通过生物制造方式生产细胞疗法,侧重于增加“下一代”治疗的可及性:一是提高治疗效果,在 5 年内,扩大用于开发基于细胞治疗的技术,使患者的细胞活性达到至少 75%;二是扩大规模,在 20 年内扩大细胞疗法的生产规模,并将细胞疗法的生产成本降低 10 倍。由此可见,细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势,已成为未来人类医学发展的热门方向。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 2 正在研发的诸多细胞疗法之中,嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Recept
12、or T-Cell Immunotherapy,CAR-T)是一种非常有前途的细胞治疗方式。2012 年,年仅 7 岁的艾米丽急性淋巴细胞白血病二次复发,传统的治疗手段毫无作用,艾米丽命悬一线,医生已束手无策。当时的艾米丽抱着试一试的想法,参加了诺华制药的一项 CAR-T 临床试验,没有想到这款药物使得艾米丽奇迹般地痊愈。CAR-T 细胞疗法是一种新型的癌症治疗方法,它使用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞,成功解决了传统癌症治疗方法所面临的问题,如治疗效果不佳、副作用大、易复发等问题。2017 年来自诺华的 Kymriah、吉利德的 Yescarta 的 2 款 CAR-T产品获批上市,标志着这
13、一年是全球免疫细胞疗法的元年,CAR-T的临床商业化道路就此开启。截至 2023 年 3 月全球已有八款 CAR-T产品获批上市,惠及数以万计肿瘤患者。目前上市的 CAR-T 产品均用于治疗血液瘤。从有效性来看,客观缓解率(Objective response rate,ORR)和完全缓解(Complete Response,CR)都达到了较高的水平,即使在后线治疗的患者中疗效依然十分显著。但目前,实体瘤领域的CAR-T产品尚处于空白。与血液瘤相比,实体瘤 CAR-T治疗因多种复杂因素,其实际临床疗效欠佳,整体进展缓慢,但最新研究及临床试验令人对实体瘤治疗领域充满期待。CAR-T 技术的革新以
14、及适应症的拓展,是近年来各国生物医学领域科创企业的竞争之地。据 Clinical Trials 官网显示,截至 2023 年2 月 7 日,全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量超 800 项,中国国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 3 以478项位于全球首位。其中临床居前的包括传奇生物、药明巨诺、科济药业等。在创新和临床应用方面,中美处于并跑状态,但中国在原始靶点创新与商业化方面上有待提升。本图谱是基于最新的科学文献及行业报道进行的资料梳理和汇总。通过行业画像的模式,以技术流为着重点制作行业图谱,并辅以文字报告进行概述解析。本图谱主要梳理了 CA
15、R-T 的结构组成和发展历程,提炼了当前 CAR-T 制备的行业技术壁垒,概述了全球上市的CAR-T产品在血液肿瘤方面的前沿进展,探讨了 CAR-T细胞疗法在实体瘤领域面临的挑战以及最新的研发现状。最后,总结了国内学术领域研究者的主要科研进展和成果转化现状。二、二、CAR-T 细胞细胞疗法疗法 (一)(一)CAR-T 的概念的概念 CAR-T(Chimeric antigen receptor T cell,嵌合抗原受体 T细胞)是经过基因工程改造的能表达靶向特定抗原的嵌合受体的 T 细胞。T细胞是人体重要的免疫细胞,具备免疫功能,它的作用相当于人体内的“战士”,能够抵御和消灭“敌人”,如感染
16、、肿瘤、外来异物等。而 CAR-T 呢,就是将体内的 T 细胞进行分离提取,通过基因工程技术,将 T 细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,使其拥有“超能力”,能够通过定位导航装置 CAR 来识别肿瘤细胞上的“标签”(特定的肿瘤抗原)来识别并消灭肿瘤细胞。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 4 图图 2-1 CAR-T 示意图示意图 CAR-T,是 CAR 和 T 细胞的组合。CAR,即嵌合抗原受体,是能识别“肿瘤标签”的嵌合分子。正常情况下,免疫细胞识别肿瘤细胞是一个复杂的过程,而狡猾的肿瘤细胞往往利用多种方法来逃脱免疫细胞的监察识别,这个过程我们
17、称之为“免疫逃逸”。而CAR-T 细胞主要是通过 CAR 受体识别肿瘤细胞的,因此可以在很大程度上避免肿瘤细胞的免疫逃逸。图图 2-2 CAR-T 通过通过 CAR 结构识别肿瘤细胞结构识别肿瘤细胞(二)(二)CAR 的组成的组成 从 CAR 结构相对 T 细胞的位置来看,CAR 主要由三部分组成,包括胞外结构域、跨膜结构域、以及胞内结构域。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 5 图图 2-3 CAR 结构的组成结构的组成 胞外结构域:胞外结构域:指 CAR 结构伸出 T 细胞外的部分,主要由抗原识别结构域(scFv)和铰链区构成。抗原识别结构域是 C
18、AR 能特异性识别“肿瘤标签”的部位,通常由单克隆抗体演变而来,既保留了对肿瘤抗原的特异性,又增强了对肿瘤的穿透力。铰链区,就像铰链一样,一端连接着抗原识别结构域,另一端连接着CAR的跨膜结构域,增强了抗原识别结构域在空间位置上的灵活性。跨膜结构域:跨膜结构域:指CAR横跨细胞膜的部位,主要功能是把胞内部分和胞外部分连接起来,将 CAR 锚定在 T 细胞的膜上。大多数跨膜结构域来自天然蛋白,包括 CD3,CD4,CD8 或CD28。胞内结构域:胞内结构域:指CAR结构在细胞内的部分,主要功能是把抗原识别结构域受到的刺激信号传递到细胞内,促进 T 细胞的进一国际资本市场研报资讯+V:q u a
19、n q i u z i x u n 8 6 步活化。由共刺激结构域和信号转导结构域组成。共刺激结构域主要功能是协同刺激 T 细胞活化,使 T 细胞能更久的维持“战斗状态”,使 T 细胞持续增殖并释放细胞因子,主要包括 CD28 受体家族(CD28)或肿瘤坏死因子受体家族(4-1BB、OX40、CD27)等。信号传导结构域主要发挥信号转导功能,通常选用 CD3 分子来激活 CAR-T 细胞。(三)(三)CAR-T 的发展历程的发展历程 CAR-T 疗法自上世纪 80 年末由 Gross 等提出,至今已有 30 余年的发展历程。随着 CAR 胞内结构域改进,CAR-T 技术不断迭代,是目前过继性
20、T 细胞治疗中发展最为成熟的技术之一。图图 2-4 CAR 的发展历程的发展历程 第一代第一代 CAR 含有含有 scFv、铰链区、跨膜区及信号转导结构域、铰链区、跨膜区及信号转导结构域。由于缺乏共刺激域,仅依赖于 CD3 介导 T 细胞激活,并不能国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 7 提供长时间的 T 细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应,因此临床疗效有限。第二代第二代 CAR 是在第一代的基础上引入了一个共刺激域是在第一代的基础上引入了一个共刺激域(CD28或 4-1BB),用作激活 T 细胞活化的“第二信号”,这明显的改善了第一代 CAR 对 T 细
21、胞激活不充分的缺点,从而加强CAR-T 细胞对肿瘤细胞的杀伤毒性。研究发现 CD28 作为共刺激分子时,T 细胞杀伤作用强但持续时间短;而 4-1BB 作为共刺激分子时,持续时间长但杀伤能力有限。临床上应用最多的是第二代 CAR-T 细胞,在已上市的已上市的 CAR-T 产品中均采用第二产品中均采用第二代代 CAR-T 技术。技术。第三代第三代 CAR 是在第二代的基础上加上了第二个共刺激域是在第二代的基础上加上了第二个共刺激域(CD28 结合 4-1BB 或 CD28 结合 OX40 作为共刺激分子最为常见),增强了 T细胞抗肿瘤效应并延长了 CAR-T在体内的活性时间,但同时进一步提升了细
22、胞毒性。因此,第三代 CAR-T 的临床表现并未优于第二代 CAR-T。第四代第四代 CAR 在第二代的基础上增加了可以表达特定的细胞因在第二代的基础上增加了可以表达特定的细胞因子的功能,子的功能,又称通用细胞因子介导杀伤的 T 细胞(TRUCK T),可在激活T细胞的同时分泌相应的细胞因子,如可分泌IL-12,吸引 NK 细胞和巨噬细胞浸润在肿瘤部位,进一步增强了抗肿瘤效应。第五代第五代 CAR-T,又被称为通用型,又被称为通用型 CAR-T(UCAR-T),即在异体志愿者体内获取 T 细胞并敲除相关免疫原性基因后制成CAR-T 细胞,回输患者体内。主要的优势在于不需要从患者体国际资本市场研
23、报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 8 内获取 T 细胞进行定制,大大节约了治疗时间和治疗成本。目前,第五代 CAR-T 的安全性仍处于早期探索阶段。表表 2-1 不同代数不同代数 CAR-T 的组成及特点的组成及特点 代数代数 组成组成 特点特点 第一代第一代 仅依赖于 CD3介导 T 细胞激活 体外 T 细胞激活,无常规 T 细胞杀伤毒性 第二代第二代 在第一代的基础上引入了一个共刺激域(CD28 或 4-1BB)体内存活时间延长,增殖能力,杀伤毒性提升,目前已上市的CAR-T 产品中均采用第二代CAR-T 技术 第三代第三代 在第二代的基础上加上了第二个共刺激
24、域(CD28 结合 4-1BB 或 CD28结合 OX40 作为共刺激分子最为常见)增殖能力,杀伤毒性进一步提升 第四代第四代 在第二代的基础上增加了可以表达特定的细胞因子的功能,如 IL-12 激活时可分泌相应的细胞因子 第五代第五代 异体志愿者体内获取 T 细胞并敲除相关免疫原性基因后制成的 CAR-T细胞,即通用型 CAR-T(UCAR-T)不需要从患者体内获取 T 细胞进行定制,大大节约了治疗时间和治疗成本(处于早期探索阶段)(四)(四)CAR-T 的生产制备的生产制备 1 1CAR-T 的治疗流程的治疗流程 自体 CAR-T 细胞的制备首先须从患者外周血中分离 T 细胞,然后把CAR
25、结构导入T细胞中,体外进行扩增、纯化,最后检测CAR-T 细胞的质量并回输至患者体内。此外,在制备 CAR-T 细胞的同时,患者须接受预处理化疗(即清淋),通常使用环磷酰胺或氟达拉滨等化疗药物减少机体对改造后的 CAR-T 细胞的排斥反应,以提高CAR-T 细胞输入后的疗效。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 9 图图 2-5 CAR-T 细胞治疗流程图细胞治疗流程图 2CAR-T 的生产流程以及相关硬件需求的生产流程以及相关硬件需求 整体说来,CAR-T 的生产总体可分为质粒、病毒和细胞产品三个部分,细分流程包括:收集外周血单核细胞(PBMC),分离
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