2022年基因治疗行业报告.pdf
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1、2022 年 6 月 13 日 1/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。基因治疗 从根治愈,未来已来 2022 基因治疗行业研究报告 2022 年 6 月 13 日 2/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。核心观点 一、基因治疗,从根治愈,前景广阔 基因治疗,从根治愈,刚需强烈。适应症以罕见病为主,面临巨大的未满足临床需求。相比于传统药物,基因治疗兼具临床+研发优势。临床优势:直接针对 DNA 治疗,无“不可成药”靶点的困境。研发优势:核酸序列的合成难度更低。政策助力,资本狂热,前景广阔。全球 CGT 投融资总额从 2014 年约 50 亿美元快速增长至
2、2021 年约 230 亿美元;预计 2025 年全球及中国规模达 305.4 亿美元和 178.9 亿元,2020-2025 年 CAGR 高达 71.2%和 276.0%。二、基因治疗有效治愈罕见病,病毒载体是基因治疗的关键钥匙 基因增补技术相对成熟。已有 6 款产品获 FDA/EMA 批准上市。在研管线非常丰富,海外不少产品已进入拟上市/BLA 阶段,国内整体进展较慢,适应症集中于眼科遗传病及血友病。国内外在研管线以体内途径为主,且基于 AAV 载体;体外途径较少,大多基于 LV 载体。基因编辑“功能强大”+“定向精准”,2020 年获“诺奖”的 CRISPR 引领革命性突破。基因编辑可
3、实现“基因敲除”和“基因插入”,且“定向精准”编辑目标位点。CRISPR/Cas9 核心优势在定位方式,sgRNA 的合成较蛋白容易,因此高效便捷、成本低廉。海外管线基本由“三巨头”包揽,进展最快 CRISPR 的 CTX001 预计 2022 年底提交 BLA。国内管线仍处于临床早期。病毒载体是基因治疗的关键钥匙,其中 AAV 以安全性优势最为广泛使用。重组病毒的关键优势在于天然转导效率高。AAV 核心优势:安全性,不整合宿主基因组避免致癌风险,天然 AAV 血清型提供组织靶向特异性。三、CGT CDMO 解决病毒载体规模化生产的瓶颈,助推基因治疗商业化进程 基因治疗产业链的上游主导病毒载体
4、的生产,是商业化的核心。基因治疗产品定价高昂,病毒载体占 1/3 研发成本,因此控制病毒载体的生产成本是终端产品合理定价的关键。病毒载体的规模化生产面临诸多工艺+资金壁垒,产能极度短缺。病毒载体的生产涉及多项工艺,步骤繁琐。为建立符合 cGMP 标准的厂房及设备,需重资产投入(数亿美元)。CGT CDMO 全球平均等待时间甚至长达 2 年,当前产能缺口至少在 1-2 个数量级。CGT CDMO 解决病毒载体的生产瓶颈,产业链上必不可少的参与者。CGT CDMO 降本增效,其生产外包渗透率 65%远高于传统药物的 35%。四、三维度剖析基因治疗的挑战及趋势展望(技术+生产+商业化)基因治疗面临技
5、术&生产&商业化的多重挑战。(1)技术挑战:递送载体的技术挑战包括转导效率、靶向组织特异性、AAV 载体容量以及免疫障碍,基因编辑最关键的技术挑战是脱靶效应引发安全性问题。(2)生产瓶颈:如何减少转染所需质粒,如何提高细胞培养密度,如何去除空壳病毒等。(3)商业化挑战:罕见病患者基数少,商业化定价极其高昂。从技术&生产&商业化维度,展望基因治疗发展趋势。(1)技术趋势:递送载体维度,“基因表达盒工程”和“衣壳工程”等,提高安全性+有效性+耐久性;基因编辑维度,改造 Cas 蛋白或 sgRNA 序列降低脱靶概率。(2)生产优化趋势:“稳定转染+悬浮培养”,降成本+扩产能。(3)商业化趋势:从罕见
6、病拓展至常见病,实现“单次治疗”;保险支付体系日趋完善。2022 年 6 月 13 日 3/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。目录 1 基因治疗,从根治愈,前景广阔.6 1.1 基因治疗,从根治愈,兼具临床优势&研发优势.6 1.1.1 基因治疗从根治愈,刚需强烈.6 1.1.2 基因治疗包括基因增补和基因编辑两种技术路径.7 1.1.3 相比于传统药物,基因治疗兼具临床优势及研发优势.9 1.2 曲折中前行,基因治疗未来已来.10 1.3 政策助力,资本狂热,基因治疗前景广阔.13 1.3.1 政策助力基因治疗领域健康发展.13 1.3.2 基因治疗领域资本狂热.15
7、1.3.3 基因治疗飞速发展,前景广阔.18 2 基因治疗有效治愈罕见病,病毒载体是基因治疗的关键钥匙.20 2.1 两大技术路径:基因增补相对成熟,基因编辑“功能强大”+“定向精准”.20 2.1.1 基因增补技术相对成熟,已有数款上市产品.20 2.1.2 基因编辑技术定向精准,功能强大.27 2.2 基因治疗的递送方式.41 2.2.1 病毒载体是基因治疗的关键钥匙.42 2.2.2 AAV 是最常用的病毒载体.42 3 CGT CDMO 解决病毒载体规模化生产的瓶颈,助推商业化进程.50 3.1 基因治疗产业链的上游主导病毒载体的生产,是基因治疗商业化的核心.50 3.2 病毒载体的规
8、模化生产存在诸多壁垒,产能极度短缺.52 3.3 CGT CDMO 解决病毒载体的生产瓶颈,产业链上必不可少的参与者.54 4 三维度剖析基因治疗的挑战及趋势展望(技术+生产+商业化).57 4.1 基因治疗面临技术&生产&商业化的多重挑战.57 4.1.1 技术挑战.57 4.1.2 病毒载体的生产瓶颈.59 4.1.3 商业化困境.60 4.2 从技术&生产&商业化维度,展望基因治疗发展趋势.60 4.2.1 技术趋势,提高基因治疗的安全性、有效性及耐久性.60 4.2.2 病毒载体的生产优化趋势,降成本+扩产能.66 4.2.3 商业化趋势.69 2022 年 6 月 13 日 4/70
9、 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表目录 图表 1:“中心法则”为基因治疗提供理论基础.6 图表 2:基因治疗获批药物适应症(左图),中国在研基因治疗药物适应症(右图).7 图表 3:体内和体外基因治疗.8 图表 4:基因治疗和细胞治疗的定义界定.9 图表 5:清晰定义的基因治疗包括基因增补和基因编辑.9 图表 6:基因治疗和传统药物的作用环节不同.10 图表 7:基因治疗药物和传统药物的对比.10 图表 8:全球基因治疗发展历程全览.13 图表 9:基因治疗相关政策发布.15 图表 10:2014-2021 年全球 CGT 领域投融资情况.15 图表 11:国内基因治疗领
10、域频获融资.16 图表 12:全球基因治疗市场规模及增速.19 图表 13:中国基因治疗市场规模及增速.19 图表 14:当前获批上市的基因增补产品.21 图表 15:Luxturna 基因治疗产品的作用机制.22 图表 16:SMA 致病机理.23 图表 17:海外拟上市/拟提交 BLA 的基因增补产品.24 图表 18:海外临床 3 期的基因增补产品.25 图表 19:国内的基因增补产品管线.27 图表 20:ZFNs(图 AB)和 TALEN(图 CD)基因编辑技术.29 图表 21:CRISPR/Cas9 技术原理.29 图表 22:基因编辑技术对比.30 图表 23:国外基因编辑产品
11、管线.31 图表 24:BCL11A 基因(左图),CRISPR/Cas9 在 CTX001 的作用机制(右图).32 图表 25:CTX001 治疗的作用机制,通过基因编辑提高胎儿血红蛋白的表达.33 图表 26:CTX001 体外治疗过程.33 图表 27:CTX001 治疗 5 名 TDT 患者和 2 名 SCD 患者的临床结果.34 图表 28:CTX001 治疗 15 名 TDT 患者和 7 名 SCD 患者的临床结果.35 图表 29:NTLA-2001 的作用机制.38 图表 30:NTLA-2001 临床 1 期 6 名患者的临床结果.39 图表 31:NTLA-2001 临床
12、 1 期 15 名患者的临床结果.40 图表 32:国内基因编辑的产品管线.41 图表 33:基因治疗的递送方式.42 图表 34:rAAV 载体转导过程.45 图表 35:野生型和重组 AAV 图示.46 图表 36:AAV 不同血清型的组织靶向特异性不同.46 图表 37:AAV 不同血清型对相同的组织和细胞具有不同的感染效率.47 图表 38:各种病毒载体的基本参数及优劣势对比.48 图表 39:技术公开的基因疗法交易(左图),全球 CGT 临床试验载体占比(右图)49 图表 40:采用 rAAV 临床数量激增(左图),AAV 不同血清型的临床数量(右图).49 图表 41:基因治疗产业
13、链及参与企业.51 2022 年 6 月 13 日 5/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表 42:基因治疗药物定价极其高昂,单位(万美元).52 图表 43:基因治疗所需 AAV 数量随系统性给药呈指数级增长.52 图表 44:病毒载体的生产步骤繁琐.53 图表 45:HEK293 细胞/三质粒共转染系统(左图),病毒载体生产成本(右图).53 图表 46:病毒载体的生产各环节所需设备及试剂耗材.54 图表 47:CGT 与传统药物的研发费用对比(百万美元).55 图表 48:CGT 企业生产模式(左图),CGT 企业选择 CDMO 的原因(右图).55 图表 49:
14、CGT 企业更换技术意愿(左图),CGT 企业技术更换时间(右图).56 图表 50:全球 CGT CDMO 市场规模及增速.56 图表 51:中国 CGT CDMO 市场规模及增速.56 图表 52:影响 rAAV 基因治疗的免疫学障碍.58 图表 53:“衣壳工程”主要方式.61 图表 54:CRISPR/Cas9-nickase 基因编辑技术.63 图表 55:基于 CRISPR/dCas9 的转录调控技术.63 图表 56:CRISPR/dCas9-FoK基因编辑技术.64 图表 57:基于 CRISPR/dCas9 的单碱基编辑技术.64 图表 58:瞬时转染和稳定转染的图示.66
15、图表 59:瞬时转染和稳定转染的对比.67 图表 60:贴壁培养和悬浮培养的细胞密度.68 图表 61:细胞的贴壁培养与悬浮培养的对比.68 2022 年 6 月 13 日 6/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。1 基因治疗,从根治愈,前景广阔 1.1 基因治疗,从根治愈,兼具临床优势&研发优势 1.1.1 基因治疗从根治愈,刚需强烈 基因治疗,从根治愈。基因治疗的核心在于精准打击了疾病根源异常 DNA,是一种根本性的治疗策略。基因治疗,通常指将正常的目标基因导入人体靶细胞,或将异常基因敲除的治疗方式,在正常基因的作用下,纠正因基因缺陷或异常引发的疾病。基因异常包括基因指
16、导合成的蛋白质功能异常和基因表达强度异常。根据基因变异类型的不同,导致疾病发生的基因异常大致可分为两类:(1)基因突变导致基因指导合成的蛋白质功能异常,表现为蛋白质没有功能、功能变弱或功能过强,甚至产生有害蛋白;(2)基因表达强度异常,表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过高或过低等。“中心法则”为基因治疗手段提供理论基础。在生物体内,遗传信息沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向逐级传递(中心法则),蛋白质是遗传信息的表现形式,因此疾病发生时多表现为蛋白质层面的异常。根据中心法则,每一个生理过程都可以理解为特定的基因在特定的时间和空间里发生特定强度表达的结果,如果这种
17、平衡被打破就会诱发疾病。基因治疗则是从指导蛋白质合成的根源DNA入手,通过调控DNA来改变遗传信息传递,从而改变蛋白质的性状,实现从根源上治疗疾病。图表 1:“中心法则”为基因治疗提供理论基础 资料来源:公开信息,蛋壳研究院 2022 年 6 月 13 日 7/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。基因治疗刚需强烈,适应症以单基因遗传病(罕见病)为主,这类疾病的致病基因明确,同时缺乏有效的治疗手段,面临巨大的未满足临床需求。由于疾病的发生往往涉及多基因指导的庞大的蛋白质调控网络,但基础科学对人体基因功能和致病机制的研究仍非常有限。因此,目前基因治疗的应用领域多为致病机制比较明
18、确的疾病,包括单基因遗传病(罕见病)和恶性肿瘤等。绝大多数的罕见病由遗传基因导致,罕见病种类多达 7000 余种,总人数达 3.5 亿人,超过艾滋病与癌症的患者人数。2015 年,中国罕见病患者人数 1680 万,2020 年增至 2000 万人。然而,超过 90%的罕见病缺乏有效的治疗手段,基因治疗面临着各类罕见病和遗传性疾病的未满足临床需求。当前获批的基因治疗药物的适应症以单基因遗传病(36%)、恶性肿瘤(27%)、心血管疾病(18%)为主。其中,单基因遗传病包括镰刀状贫血、血友病、地中海贫血、脊髓性肌肉萎缩症等。中国在研的基因治疗药物以单基因遗传病(55%)和恶性肿瘤(25%)为主。图表
19、 2:基因治疗获批药物适应症(左图),中国在研基因治疗药物适应症(右图)资料来源:An overview of development in gene therapeutics in China,蛋壳研究院 1.1.2 基因治疗包括基因增补和基因编辑两种技术路径 根据治疗途径,可将基因治疗划分为2类:体内基因治疗和体外基因治疗。体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒/非病毒载体直接递送到患者体内;体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。“体内”基因治疗的操作流程相对简单,但是对递送载体的要求更高,需要载体具有组织趋向性、稳定的表达能力和较低的免疫原性。具体分为 3 个步骤:(1)
20、利用基因工程的方法将正常基因插入到病毒载体的 DNA 上;(2)将重组后的病毒 DNA 体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒;(3)把重组后的病毒直接注入病人体内,病毒感染病变细胞并将正常基因导入靶细胞中,实现疾病的治疗。“体外”基因治疗,相较于“体内”途径,额外涉及患者细胞层面(多为自体造血干细胞)的2022 年 6 月 13 日 8/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。体外遗传修饰,包括分离&感染&培养扩增&回输细胞等。具体分为 6 个步骤:(1)将正常基因插入到病毒载体的 DNA 上;(2)将重组后的病毒 DNA 体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒;(3)获取病
21、人的体细胞,如造血干细胞等,体外培养扩增;(4)用重组后的病毒感染获取的病人细胞,病毒把正常基因导入靶细胞中;(5)对携带正常基因的重组细胞体外培养扩增;(6)将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内,实现疾病的治疗。图表 3:体内和体外基因治疗 资料来源:Proceedings Biological Sciences,蛋壳研究院 本报告清晰定义的基因治疗,是基于 DNA 层面进行的干预治疗,主要包括基因增补、基因编辑两大技术路径,不包括细胞治疗(CAR-T 等免疫细胞疗法,干细胞疗法),溶瘤病毒,小核酸药(以 RNA 为靶点)等。(1)基因增补:利用递送载体,将外源基因导入病变细胞,其表达产物
22、能修饰缺陷细胞的功能或加强原有功能。基因增补是目前获批上市和临床在研阶段产品中,最主要的基因疗法技术路径。(2)基因编辑:精确修饰特定目标基因,从而破坏有害基因或修复变异基因,包括ZFNs,TALEN以及2020年获诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术。以CRISPR/Cas9技术为例,Cas9蛋白在sgRNA的导向下,通过碱基互补配对,到达不同的靶部位,通过切割靶基因,对目标基因进行定点精确编辑,从而实现对患者原有基因组“错误”基因的改变与修正。基因编辑系统向临床的转化正处于早期阶段,目前尚无产品上市。2022 年 6 月 13 日 9/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告
23、尾页。图表 4:基因治疗和细胞治疗的定义界定 资料来源:公开信息,蛋壳研究院 图表 5:清晰定义的基因治疗包括基因增补和基因编辑 资料来源:Entering the Modern Era of Gene Therapy,蛋壳研究院 1.1.3 相比于传统药物,基因治疗兼具临床优势及研发优势 基因治疗的临床优势,体现在 DNA 层面直接干预治疗,无需面临传统药物在蛋白质层面“不可成药”靶点的困境。目前绝大多数的药物均以蛋白质为靶点,如治疗肿瘤的小分子靶向药物和大分子单抗药物,通过改变蛋白质的功能达到治疗效果。对比传统小分子药物和抗体药物作用于蛋白质层面进行调控,基因治疗直接在 DNA 层面对致病
24、基因进行修正,可以绕过传统药物成药性上的难点,对致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特的临床优势。2022 年 6 月 13 日 10/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表 6:基因治疗和传统药物的作用环节不同 资料来源:公开信息,蛋壳研究院 基因治疗的研发优势,体现在一旦解决递送方式,研发难度反而较传统药物更低。无论是在体外还是体内进行基因改造,基因治疗的三大共性步骤包括:核酸序列的设计与合成、将目标序列递送至细胞中(体内或体外)和工业化生产。其中,核酸序列的设计与合成难度较小分子靶向药和单抗药物更低,因此一旦研发出一个安全高效的递送系统,基因治疗产品的研发难
25、度反而更低、研发成功率更高。递送方式包括病毒载体和非病毒载体两大类,非病毒载体的工业化级别放大相对容易,病毒载体的规模化生产仍面临一定的瓶颈,本报告将在第二章和第三章详细阐述。图表 7:基因治疗药物和传统药物的对比 资料来源:公开信息,蛋壳研究院 1.2 曲折中前行,基因治疗未来已来 经蛋壳研究院汇总梳理,基因治疗的发展可分为初期探索、狂热发展、曲折前行、再度繁荣 4 个阶段。基因治疗药物小分子药物抗体药物分子量中,7000-14000Da小,100000Da作用层面DNA蛋白质蛋白质靶点数量较多,在传统药物“不可成药”靶点潜力巨大较多相对较少作用周期较长,以月计较短,以小时计中等,以周计作用
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