儿童脓毒症病理生理特征及早期诊断生物学标志物的研究进展.pdf
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1、中国当代医药 2023 年 8 月第 30 卷第 24 期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.24 August 2023窑综述窑脓毒症是机体应对感染时反应调节失衡诱导出现器官功能障碍而导致的疾病,在儿童中的发病率仍处于较高水平,是导致儿童致死、致残的重要原因1-2。大量研究证实,机体组织损伤、凝血功能异常、免疫功能障碍、全身炎症网络异常、基因多态性改变等与儿童脓毒症发病密切相关3-4。临床对儿童脓毒症的诊断多依靠患儿临床症状和 脓毒症和感染性休克第三版国际共识5量化的脓毒症相关序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment
2、,SOFA)系统,但该共识并未列出明确的脓毒症感染相关诊断标志物,缺乏主观性和前瞻性。血培养阳性可作为儿童细菌性脓毒症鉴别的“金标准”,但该方法鉴别易出现假阳性或假阴性,临床易误诊、漏诊。目前,如何判断儿童脓毒症病情进展并给予相应治疗是临床脓毒症诊疗面临的难点,而生物标志物的应用大大提高了脓毒症的诊断及预测准确性,为脓毒症研究提供了新方向。关于儿童脓毒症早期诊断及预后判断的血清生物学标志物众多,而该生物学标志物多为机体感染过程中的产生病理、生理产物6-9。现将儿童脓毒症病理生理变化及早期诊断生物学标志物研究进展综述如下。1 脓毒症定义1991 年,美国胸科医师学会(American Colle
3、ge ofChest Physicians,ACCP)和美国重症医师学会(Socie-ty of Critical Care Medicine,SCCM)举行了第一次儿童脓毒症病理生理特征及早期诊断生物学标志物的研究进展杨雨薇1武荣2苗业权1林小飞11.扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院儿科,江苏淮安 223002;2.扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院新生儿科,江苏淮安 223002摘要脓毒症是宿主对感染的失调反应而引起的危及生命的器官功能障碍,目前沿用脓毒症 3.0 定义。儿童脓毒症是一种具有高发病率、高致残率和高死亡率的儿童临床常见危重症,随着病情加重可进展为脓毒性休克、多器官功能障碍等
4、。该综述简述了脓毒症的定义以及器官功能障碍、机体免疫功能和细胞功能障碍、机体代谢变化、机体微循环变化等病理生理变化,并概括相关的儿童脓毒症早期诊断生物学标志物,为儿童脓毒症临床诊治策略制定、病情评估、病程监测和预后判断提供思路。关键词儿童曰脓毒症曰病理生理曰机制曰早期诊断曰生物学标记物中图分类号 R720.597文献标识码 A文章编号 1674-4721渊2023冤8渊c冤-0031-06Research progress on pathophysiological characteristics and early diag鄄nostic biomarkers of pediatric se
5、psisYANG Yuwei1WU Rong2MIAO Yequan1LIN Xiaofei11.Department of Pediatrics,Huaian Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Yangzhou University Medical College,Jiangsu Province,Huaian 223002,China;2.Department of Neonatology,Huaian Maternal and Child Health Hospital Af-filiated to Yangzhou Uni
6、versity Medical College,Jiangsu Province,Huaian 223002,ChinaAbstract Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by the hosts dysfunctional response to infection,currentlydefined as sepsis 3.0.Pediatric sepsis is a common clinical critical disease with high incidence rate,high disability r
7、ate andhigh mortality.With the aggravation of the disease,it can progress to septic shock,multiple organ dysfunction,etc.This re-view outlines the definition of sepsis and pathological and physiological changes such as organ dysfunction,immune andcellular dysfunction,metabolic changes,and microcircu
8、lation changes,and summarizes the relevant biomarkers for earlydiagnosis of pediatric sepsis,provides ideas for clinical diagnosis and treatment strategies,condition evaluation,diseasecourse monitoring,and prognosis judgment of pediatric sepsis.Key words Children;Sepsis;Pathophysiology;Mechanism;Ear
9、ly diagnosis;Biomarkers基金项目江苏省卫生健康委科研项目(LGY2018044);江苏省淮安市科技项目(HAB201825)。通讯作者林小飞(1977-),男,主任医师,硕士;研究方向:儿童重症。31窑综述窑中国当代医药 2023 年 8 月第 30 卷第 24 期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.24 August 2023ACCP/SCCM 共识委员会会议,制定一套适用于脓毒症及其后遗症患者的定义:由感染而导致的全身炎症反应综合征(system inflammatory reaction syndrome,SIRS)。通过这次会议,研究人
10、员对脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克和 SIRS 有了更好的理解。2016 年,脓毒症和感染性休克第三版国际共识5发布,该共识强调了机体对感染的反应失调和器官功能障碍,将严重脓毒症的概念废除,淡化了 SIRS,新引入了脓毒症相关序贯器官衰竭评分(sequential organ failure as-sessment,SOFA)系统。目前认为,脓毒症可进展为脓毒症休克、重症脓毒症、多器官功能障碍综合征10。儿童脓毒症是指各种病原体(包括细菌、病毒、支原体、衣原体、原虫等)感染所引起的全身炎症反应综合征,其中血液(或者脑脊液等无菌腔隙体液)能培养出致病菌(包括细菌和真菌)引起的全身炎症反应综合征称
11、为败血症。随着研究人员对儿童脓毒症病理生理机制以及病情进展的进一步认识,其定义将得到逐步完善。2 儿童脓毒症病理生理特征儿童脓毒症发病机制涉及因素众多(宿主反应、先天免疫、凝血异常、炎症反应、凝血与炎症网络、免疫抑制、基因多态性等),个体之间可出现较大临床差异。细菌和毒素是否持续存在并非儿童脓毒症发生、进展及严重程度所必需的因素。细菌和毒素只是诱发儿童脓毒症的一部分因素,而脓毒症的发生、发展及预后均与机体反应性息息相关11。儿童脓毒症主要病理生理变化主要表现为器官功能障碍、机体免疫功能和细胞功能障碍、机体代谢及微循环改变等,这些变化与机体多个器官和系统的病理生理变化以及多种介质、系统、途径和病
12、原体的相互作用密切相关,所以进一步阐明儿童脓毒症的病理生理变化尤其重要。2.1 器官功能障碍多器官功能障碍是儿童脓毒症患者常伴有的一种病理状态。脓毒症和感染性休克第三版国际共识尤其强调了严重器官功能障碍的重要性,并在 SOFA、SIRS 和 Logistic 器官功能障碍评分系统(Logistic or-gan dysfunction system,LODS)的基础上提出了新的评分系统,判断脓毒症合并器官功能障碍时需积极关注SOFA 变化,设定患者处于无基础器官功能障碍状态下的 SOFA 为 0 分,若感染后短时间内增加2 分可有助脓毒症诊断5。虽然脓毒症期间所有器官都有发生功能障碍的风险,但
13、该风险在合并急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)儿童中尤其常见,是导致脓毒症发病率和死亡率增加的重要因素12。与脓毒症相关的 AKI 病理学基础涉及无序灌注、氧化应激和炎症之间复杂的相互作用,但这些作用尚未被完全了解12。因此,如果能制定一种标准以筛查出因脓毒症引起AKI 的高风险儿童,可使研究人员有针对性地应用肾脏保护方案和肾脏替代治疗,并为减轻脓毒症引起的AKI 干预性临床试验提供有价值的信息。脓毒症同样会导致心功能障碍,该障碍是最为严重的器官功能衰竭种类之一,是导致患者预后较差的重要因素。然而,此种心功能障碍可在脓毒症得到控制并恢复后逆转,机体心功能也可恢复至疾病
14、前水平。潜在的心功能损伤相关机制可能与内外毒素以及炎症因子风暴的发生、补体激活等机制相关13。也有研究认为,线粒体功能抑制可进一步引起细胞代谢功能下降,进而导致器官功能障碍13。实验研究表明,脓毒症初期线粒体功能往往会上升,但进一步研究显示,随着炎症反应进一步增强,线粒体功能会逐步减退,线粒体功能障碍与脓毒症严重程度、器官功能障碍进展以及患者的临床结局明显相关14。2.2 机体免疫功能和细胞功能障碍儿童脓毒症合并免疫功能障碍主要表现为迟发性过敏反应障碍、病原体难以清除和易患医源性感染。抗炎症介质与免疫抑制的发生有关。儿童脓毒症早期可促使 CIM+T 细胞分化为辅助性 T 细胞 1 型(Th1
15、细胞)和辅助性 T 细胞 2 型(Th2 细胞),辅助性T 细胞功能可因严重创伤及感染而改变15。脓毒症合并免疫功能障碍的机制:T 细胞功能障碍,T 细胞的炎症介质向抗炎反应转移,Th1 细胞作用被抑制,促炎因子表达减少,Th2 细胞功能维持和抗炎因子增多;机体免疫无法正常应答及细胞凋亡,T 细胞不能增殖或相应细胞因子在特定抗原刺激后分泌增加,造成免疫麻痹15-16。儿童脓毒症发生后,体内大量细胞均可发生功能障碍,如中性粒细胞、B 细胞和 CD4+T 淋巴细胞等,有的细胞表现出过度激活,有的则表现为功能抑制。在先天免疫和炎症反应过程中,中性粒细胞作为效应细胞参与炎症的发生和恢复。中性粒细胞的过
16、度激活和延迟凋亡使其在患儿体内存在的时间更长,并持续释放有毒介质,导致细胞及组织损害加重,这与细胞外调节蛋白激酶与核因子-B 活化有关17。同时,中性粒细胞的功能在一定程度上受到抑制,其吞噬能力和抵抗外来侵入的能力大大减弱,增加感染风险18。近期研究发现,选择性调节中性粒细胞的功能对治疗脓毒症有积极效果19。淋巴细胞在免疫系统维持机体内环境稳定、调节脓毒症微循环功能障碍方面发挥重要作用。有研究指出,在因脓毒症死亡的病例中,B 细胞和 CD4+T 淋巴细胞的凋亡显著增加,淋巴细胞功能降低,从而导致细胞因子的产生减少,这也是免疫32中国当代医药 2023 年 8 月第 30 卷第 24 期CHIN
17、A MODERN MEDICINE Vol.30 No.24 August 2023窑综述窑功能发生障碍的原因之一20。一项针对小鼠脓毒症模型的研究发现,适当调控淋巴细胞凋亡可通过加强机体免疫功能显著改善脓毒症小鼠预后21。此外,脓毒症患者树突细胞以及血管内皮细胞、肠黏膜细胞、巨噬细胞凋亡增加亦有报道22-23。2.3 机体代谢变化儿童脓毒症发生时,机体会发生显著的代谢变化,包括肾上腺皮质功能不全、糖代谢障碍、脂肪分解增加、蛋白代谢紊乱等。皮质激素替代使用对维持机体内环境稳定有重要作用24。脓毒症一旦发生,可快速引起炎症反应过度激活,促肾上腺皮质激素(adreno-corticotropic
18、hormone,ACTH)功能被抑制引起皮质醇分泌不足,可导致“相对性肾上腺皮质功能不全”,最终出现器官功能障碍及组织损伤。脓毒症患者伴发肾上腺皮质功能不全的发生率可高达 30%70%,尤其需要高度重视25。脓毒症休克患者预后与血浆皮质醇对 ACTH 的反应有关,脓毒症患者伴有肾上腺皮质功能不全时,其死亡率显著增加25。应激性高血糖是指患者本身没有糖尿病的基础疾病,机体因感染、创伤等多种应激因素引起血糖升高,这也是脓毒症患者体内细胞糖代谢的主要变化。脓毒症患者高血糖的发生是由于感染后炎性介质的过度释放、继发出现的代谢功能紊乱以及神经内分泌系统被激活。而且,脓毒症患者出现应激性高血糖也被证实与免
19、疫功能的变化相关26。脓毒症诱导的胰岛素抵抗主要是由于炎症因子影响了脓毒症患者胰岛素受体功能或诱发胰岛素受体信号转导通路出现缺陷导致26。吴大勇等27研究发现,当脓毒症发生时,血液中的乳酸增加,这充分表明当炎症发生时患者体内的葡萄糖代谢异常。拯救脓毒症运动指南提出,对初始乳酸水平升高(2 mmol/L)的脓毒症患者每隔 24 h重复检测一次乳酸水平,监测至乳酸水平降至正常28。脓毒症患者体内脂肪分解代谢增强,导致了血液中甘油三酯、游离脂肪酸的水平增加,高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的浓度降低。较低水平的高密度脂蛋白与较高的脓毒症死亡率相关29。高密度脂蛋白水平影响脓毒症患者预后的机制是高密度脂蛋白
20、对内毒素和其他致病性脂质的亲和力更高,导致这些致病性化合物通过肝脏的清除率增加29。脓毒症蛋白质代谢紊乱的主要特征是蛋白质分解代谢的增加以及合成代谢的抑制。其实,脓毒症的发生也促进了蛋白质合成的速率,但合成的速率不能平衡蛋白质分解的速率。脓毒症患者早期的蛋白质代谢变化之一就是骨骼肌蛋白质的消耗。若脓毒症进一步恶化,患者内脏蛋白质将逐步丢失,在肝脏中,包括结合纤连蛋白与视黄醇的蛋白质、转铁蛋白、白蛋白、前白蛋白等合成率均下降,但急性时相反应蛋白的水平有明显的提高,这些改变可能与激素的调节以及炎症因子的水平有关30。2.4 机体微循环变化儿童脓毒症早期可出现微循环功能障碍,进而导致组织缺氧和器官衰
21、竭。微循环障碍是个连续复杂的过程,涉及多个组成部分的不同病理生理变化。内皮细胞系统是位于血管内壁,由血管内皮细胞、细胞间连接及糖萼 3 部分组成,当循环血浆内物质发生变化,如活性氧(reactive oxygen species,ROS)释放、内毒素血症、细胞因子释放,导致糖萼被酶(如金属蛋白酶、肝素酶和透明质酸酶等)破坏、发生脱落,不能发挥正常作用,从而使内皮系统完整性受损,部分内皮细胞部分呈现高凝状态,内皮细胞表面的黏附分子暴露,加剧了炎症反应,同时糖萼脱落也导致了血管通透性、张力和凝血功能发生改变,从而导致出血、血栓、局部血流降速、组织水肿等31。微血栓形成使得微循环血流量下降,组织水肿
22、可导致氧气的摄取障碍,从而引起组织的缺氧31。同时,糖萼可以感知血液张力并传递给内皮细胞,从而启动由一氧化氮(nitricoxide,NO)介导的血管舒张机制。NO 系统是微循环调节机制重要部分,糖萼的脱落使 NO 系统受损,导致病理性动静脉分流的形成,从而出现血流低灌注状态31。3 儿童脓毒症早期诊断生物学标志物目前,儿童脓毒症诊断的“金标准”是微生物培养,但该方法鉴别易出现假阳性或假阴性,临床易误诊、漏诊。此外,SOFA 系统未列出明确的脓毒症感染相关诊断标志物,缺乏主观性和前瞻性。降钙素原与C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)标志物水平已经在临床儿童脓毒症辅助诊断
23、上应用较久。降钙素原、CRP 被认为在诊断儿童脓毒症时更敏感。细菌感染时体内降钙素原、CRP 水平升高,但需高度关注的是血液中降钙素原、CRP 水平在非感染条件下也会增加,容易误导临床,其特异性仍显不足。感染发生时,机体的固有免疫应答被激活,宿主细胞检测到这种免疫应答造成脓毒症发生。上述激活过程中,肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-12(interleukin-12,IL-12
24、)等被释放,随后钙卫蛋白、降钙素原、正五聚蛋白 3(pentraxin 3,PTX3)、前肾上腺髓质素(proadrenomedullin,pro-ADM)和 CRP等急性期蛋白水平显著升高5-7。此外,可溶性白细胞33窑综述窑中国当代医药 2023 年 8 月第 30 卷第 24 期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.24 August 2023分化抗原 14 亚 型(soluble leukocyte differentiationantigen subtype14,sCD14-ST)、可溶性髓系细胞触发受体-1(solublemyeloidcelltrigge
25、rreceptor-1,sTREM-1)、中性粒细胞分化簇 64(neutrophil differentiation cluster64,nCD64)等细胞膜上的糖蛋白表达水平也显著上调8-9。所以,寻找特异性与灵敏度均良好的生物学标志物对儿童脓毒症早诊、早治意义重大。3.1 促炎介质和抗炎介质当身体遭受严重创伤或罹患严重感染时,过度激活的免疫系统可释放大量炎症介质。同时,多种炎症因子形成级联效应的细胞因子风暴,造成血管内皮损伤、异常凝血和其他病理损害,危及儿童生命。一般来说,疾病早期危重患者通常表现为促炎反应,主要产生的促炎介质有 TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、干扰素等。研究发
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