反复种植失败患者微刺激方案IVF-ET助孕成功一例及文献复习.pdf
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1、生殖医学杂志2 0 2 3年9 月第32 卷第9 期:136 3DO1:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.09.010反复种植失败患者微刺激方案IVF-ET助孕成功一例及文献复习赵飞燕,高彦,胡艳秋,马翔,蒋春艳*(南京医科大学第一附属医院生殖医学科/生殖医学国家重点实验室,南京2 10 0 2 9)【摘要】反复种植失败是体外受精-胚胎移植失败的主要原因之一,尽管其定义及诊疗尚存在争议,但对于反复种植失败的患者应当尽可能找到原因,针对原因进行相应的处理已成为共识。导致反复种植失败的原因可概括为包括卵母细胞质量、精子质量、胚胎遗传物质异常等在内的胚胎质量因素和包括母体解
2、剖结构异常、内膜局部或全身免疫失调、代谢紊乱等在内的母体因素,此外,还存在部分原因不明的反复种植失败,其临床处理办法仍在探索和尝试。本文报道微刺激方案帮助1例2 次控制性促排卵IVF、8 次移植的反复种植失败患者成功生育的过程,并结合其病史、IVF-ET助孕经过及妊娠结局,对反复种植失败的定义、病因及临床治疗等相关文献进行整理和总结,探讨该患者成功妊娠的可能原因,为反复种植失败患者的诊疗提供新思路。【关键词】反复种植失败;胚胎质量;子宫内膜容受性;内膜准备;免疫调节【中图分类号】R711.6A successful case report of IVF-ET assisted pregnanc
3、y in patient with repeated implantation failure throughminimal stimulation protocol and literature reviewZHAOFei-yan,GAO Yan,HUYan-qiu,MA Xiang;JIANGChun-yan*Center for Clinical Reproductive Medicine,The First Affiliated Hospital of Nanjing MedicalUniversity,Nanjing210029Abstract】Re p e a t e d i m
4、p la n t a t i o n f a i lu r e i s o n e o f t h e m a i n r e a s o n s f o r t h e f a i lu r e o f a s s i s t e dreproductive technology.At present,the definition,diagnosis and treatment of repeated implantationfailure are still controversial.However,it has become a consensus that it is importa
5、nt to find the cause asmuch as possible for patients with repeated implantation failure and deal with them accordingly.Thecauses of repeated implantation failure can be summarized as embryo quality factors including oocytequality,sperm quality&.abnormal embryo genetic material,and maternal factors i
6、ncluding maternalanatomical structure abnormality,endometrial local or systemic immune and metabolic disorders,etc.Inaddition,there are still some unexplained repeated implantation failures.The clinical treatment methodsare still being explored and tried.This paper reported on the process of success
7、ful childbirth by using amicro-stimulation IVF protocol for a patient with recurrent implantation failure who underwent 2 controlledovulation induction IVF and 8 transplantations.Based on her medical history,IVF-ET assisted pregnancy processand pregnancy outcomes,the relevant literature on the defin
8、ition,etiology,and clinical treatment of repeatedimplantation failure were sorted out and summarized to explore the possible causes of successful pregnancy in thepatient,providing new ideas for the diagnosis and treatment of repeated implantation failure patients.Key words Repeated implantation fail
9、ure;Embryo quality;Endometrial receptivity;preparation;Immunoregulation【收稿日期】2023-02-13;【修回日期】2 0 2 3-0 4-10【作者简介】赵飞燕,女,安徽淮北人,硕士研究生在读,妇产科学专业.(*通讯作者)【文献标识码】A;Endometrial(JReprod Med 2023,32(09):1363-1368).1364:胚胎反复种植失败(repeated implantation failure,RIF)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕失败的主要原因之一 1。目前对于RIF的认识尚不足,其定
10、义、诊断以及治疗均存在较大的争议 2 。对于RIF患者应当进行较全面的检查与评估,尽可能找到原因并针对原因进行相应的处理。2 0 2 0 年欧洲生殖与胚胎协会一项针对临床医生和胚胎学家对RIF认知的研究表明,大部分人认为RIF与夫妻双方的生活习惯有一定的关系,关于RIF治疗达成最高共识的是孕前治疗,包括控制体质量指数(BMI)、戒烟等生活方式调整,其次是IVF过程中的治疗 2 。RIF的影响因素可以概括为胚胎因素和母体因素两个方面,母体子宫内膜容受性异常及其他多重因素均可能造成RIF,此外还有部分RIF原因不明。本文结合一例不明原因RIF患者的助孕经过,从目前RIF的病因及临床治疗等方面进行整
11、理和总结,探讨患者成功妊娠的可能原因,为RIF的诊疗提供新思路。病例资料患者周某某,32 岁,G0PO,因“未避孕未孕4年”就诊。患者夫妇结婚4年,性生活正常。月经周期规则,初潮13岁,7 d/232 6 d,量中等,轻度痛经,无性交痛。既往2 0 14年“梅毒感染”正规治疗。2 0 18年7 月因“原发不孕、双侧输卵管积水”在外院行第1周期IVF助孕。短效长方案,促性腺激素(Gn)总量为卵泡刺激素(FSH)150 0 U、人绝经期促性腺激素(HMG)52 5U,共获卵14枚,正常受精9枚,形成8 枚D3优质胚胎,鲜胚移植2 枚未孕,冻存6枚。2 0 18 年10 月行宫腔镜下子宫内膜息肉摘除
12、术,术后降调节十激素替代周期冻融胚胎移植(FET)2枚D3胚胎未孕。2 0 18 年12 月行腹腔镜下盆腔粘连分离十双侧输卵管积水切除十宫腔镜检查术,术后再次行降调节十激素替代周期FET,移植2 枚D3胚胎未孕。生殖免疫相关检查,提示-胞衬蛋白阳性,予口服羟氯喹、阿司匹林、泼尼松、二甲双胍治疗;2 0 19 年6 月激素替代周期FET,移植2枚冻融D3胚胎妊娠,移植后予低分子肝素、重组人粒细胞刺激因子注射液治疗,孕6 0 d胚停育行清宫术,未查绒毛染色体。2020年3月来我院行第2 周期IVF助孕。IVF前BMI21.3kg/m;妇科检查未见明显异常;妇科生殖医学杂志2 0 2 3年9 月第3
13、2 卷第9 期超声提示:子宫内膜回声均匀,双侧子宫动脉血流阻力正常,双侧卵巢储备卵泡7 枚;基础性激素检查:FSH9.3U/L、黄体生成素(LH)3.35U/L、雌二醇(E)10 9.1p m o l/L、睾酮(T)1.11nmol/L、孕酮(P)0.98nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)2.39 n g/m l;生殖免疫检查:ACAIgM(十)IgG(一)、抗-GP1(一)、ANA(一)、dsDNA(一)、ENA(一)、-胞衬蛋白(十)、淋巴细胞(一);糖代谢:OGTT正常;甲状腺功能正常;2 5羟维生素D正常;肿瘤标志物CA125为8.9 U/ml,CA199为13.6 7 U/ml。男
14、方精液常规报告:前向运动精子(PR)31.8%、非前向运动精子(NP)19.7%、不活动精子(IM)48.5%,前向运动精子总数6 5.9 9 X106个,精子DNA完整性正常。诊断患者为:原发性不孕史、IVF助孕胚停1次、慢性盆腔炎性疾病后遗症(双侧输卵管切除术后);子宫内膜息肉摘除术后;反复种植失败;梅毒病史。制定早卵泡期长方案,促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节35d启动,Gn总量40 2 5U,重组HCG6500U扳机,37 h后取卵,获卵8 枚;7枚正常受精,形成7 枚D3胚胎(4枚I级,2 枚I级,1枚级),全部行囊胚培养形成6 枚囊胚(D5:1枚4AB、2 枚4BB;
15、D6:3枚4BB),新鲜周期移植1枚4AB囊胚未孕。第2 次来曲唑十HMG诱导排卵方案FET,移植1枚4BB囊胚未孕。2 0 2 0 年8月解冻剩余4枚囊胚,2 枚存活,行植人前非整倍体遗传学检测(PGT-A),均为整倍体胚胎。2 0 2 0 年11月子宫内膜容受性检查提示容受晚期,同时宫腔镜检查及子宫内膜免疫组化提示慢性子宫内膜炎,予多西环素抗炎治疗14d后,按照子宫内膜容受性提示时间2 次来曲唑十HMG诱导排卵方案FET,移植2 枚4BB正常信号囊胚,移植后低分子肝素治疗均未孕。2021年11月行第3周期IVF助孕。克罗米芬十贺美奇十生长激素微刺激方案IVF,G n 总量52 5U、克罗米
16、芬总量17 5mg,获卵9 枚,7 枚正常受精,全部囊胚培养形成4枚囊胚(2 枚4BB、2 枚4BC),因内膜因素全胚冷冻。2 0 2 2 年1月自然周期FET,移植1枚4BB囊胚,移植后仅常规黄体支持;移植后14d血-HCG1357U/L,移植后2 8 d经B超监测提示宫内早孕,见胎心;2 0 2 2 年9月足月活产一孩,健康,出生体重310 0 g,A p g a r 评分10 分。生殖医学杂志2 0 2 3年9 月第32 卷第9 期一、RIF定义RIF的定义目前尚存在争议。大部分人根据移植胚胎的数目和次数来定义RIF,较常用的标准有:2005年欧洲人类生殖和胚胎学会(EuropeanSo
17、cietyof Human Reproduction and Embryology,ESHRE)胚胎植人前遗传诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD)联盟 31提出的“经历3次以上优质胚胎移植或累积移植胚胎数量10 枚未获临床妊娠”;2 0 14年Coughlan等 4 提出的“40 岁以下不孕患者经历大于等于3个取卵周期,新鲜或冻融移植周期累计至少移植4枚优质胚胎而未获临床妊娠”;2 0 14年Polanski等 5 提出的“经历大于等于2 个新鲜周期或冻融周期,共移植不少于4枚优质卵裂期胚胎或者2 枚囊胚而未获临床妊娠”;2 0 15年Santil
18、lan等 6 提出的“至少尝试3次移植周期且每个周期至少有1枚优质胚胎而未获临床妊娠”等。本文报道案例中患者2 个取卵周期,前后移植8 次,共8 枚优质卵裂期胚胎十4枚囊胚(其中2 枚PGT-A整倍体的囊胚),仅一次胚停育,7 次未孕,是一例较为典型的 RIF病例。二、反复种植失败的原因及处理探讨虽然目前对RIF还没有统一的定义,但是对其可能的病因研究早已成为生殖医学的热点。RIF病因涉及配子、胚胎质量及其发育潜能,以及母体子宫内膜容受性、自身免疫、盆腔环境及代谢等多重因素。目前文献报道的RIF的原因主要包括以下几个方面。(一)配子/胚胎因素1.卵母细胞质量:影响卵母细胞质量的因素很多,主要包
19、括年龄、子宫内膜异位症、放化疗史、卵母细胞自身发育缺陷等,甚至促排卵方案及Gn用量也会影响卵母细胞的质量。随着年龄的增长,卵泡数量减少、卵母细胞质量下降,染色体异常和流产的发生率也会随着孕妇年龄的增加而增加7。本案例中患者为32 岁的健康女性,暂不考虑年龄及放化疗等特殊病史对于卵母细胞质量的影响。生长激素(growthhormone,G H)是垂体前叶分泌的肽类激素,可提高细胞的能量代谢和增殖能力,促使卵泡细胞FSH、L H 受体表达,改善卵泡颗粒细胞的老化状态。有研究表明,GH可提高成熟卵母细胞数量,改善临床妊娠率和活产率,降低原发性卵巢功能减退女性的周期取消率和Gn剂量 8 ;:1365对
20、于卵巢储备功能低下、卵巢低反应的患者,GH能讨论够改善卵巢的反应性,提高活产率 9。本案例在第3次促排卵周期添加GH,其最终的活产结局与相关文献报告相符合。促排卵方案中Gn用量对卵母细胞质量是否有影响尚存在争议。既往有研究向卵母细胞体外成熟(IVM)培养液中加人不同浓度的FSH,发现高浓度FSH显著增加了第一次减数分裂错误,导致IVM中非整倍体卵母细胞增多 10 ,因此大剂量促排卵治疗产生的高FSH以及高雌激素水平可能会影响卵母细胞质量。2 0 2 1年一项涉及FSH在卵母细胞发育调节中作用的研究表明,活产与单个卵母细胞的卵泡内FSH水平呈负相关,而与血清FSH浓度呈强正相关,与以往FSH是卵
21、泡和卵母细胞促进剂的观念相反,过度的FSH对卵母细胞稳态和质量具有负面影响 11。但也有研究表明,外源性Gn用量与囊胚非整倍体率及活产率没有相关性 12 。微刺激促排卵方案是采用少量促性腺激素药物促排卵进行IVF-ET的一种治疗方案。近年来微刺激方案逐渐被人们接受,较多用于高龄、卵巢低反应的不孕症患者。国际温和方案辅助生殖技术协会(TheInternationalSociety for Mild Approaches in Assisted Reproduction,ISMAAR)委员会表示所有临床情境下均可以采用微刺激方法,因为越来越多的证据表明微刺激与传统刺激一样有效,而且更安全、更便宜,
22、然而该方案是否能够作为一线促排卵方案应用在卵巢储备功能正常的患者,尚无统一意见 13因此,对于RIF患者促排卵方案的选择,应根据患者的情况进行个性化的选择,Gn对于卵母细胞质量的影响仍有待进一步研究。本案例共进行了3个取卵周期,分别采取了短效长方案、早卵泡期长方案和克罗米芬微刺激方案IVF,最后患者在微刺激IVF移植后成功获得活产,此次受孕可能与微刺激方案Gn用量较少而胚胎质量得以改善有关。2.精子质量:精子DNA损伤也与胚胎发育情况有关。2 0 19年一项探讨精子DNA碎片(spermDNA fragmentation,SDF)与胚胎形成率关系的研究表明:SDF水平与男性年龄呈正相关,与精子
23、活力呈负相关;在SDF30.7%的个体中,优质或A级胚胎形成率中位数显著高于SDF30.7%的个体,因此男方SDF水平高会导致第3天优质胚胎形成率下降 141。2 0 19年另有一项系统综述与荟萃分析研究表明SDF与复发性流产的风险增加有.1366:关 15。因此精子质量对于胚胎质量的影响可能会导致RIF及复发性流产等负面的辅助生殖结局。该病例中男方精子DNA完整性无异常,因此暂可排除精子质量对于RIF的影响。3.胚胎质量:早在2 0 0 3年就有研究表明,反复IVF失败的患者胚胎异常率显著高于对照组,对卵裂期胚胎活检十荧光原位交杂(fluorescence in situhybridizat
24、ion,FI SH)检验后进行鲜胚移植,可以改善反复IVF失败患者的妊娠率 16 。因此在胚胎植人前进行胚胎染色体的筛查对于RIF患者有一定的帮助。目前PGT-A常选择囊胚期活检,以最大程度降低对于胚胎发育的影响 17,且将胚胎培养到囊胚阶段也有助于选择种植潜力最优的胚胎。2 0 19年一项多中心的前瞻性研究表明,RIF患者非整倍体发生率高达7 8.9%,行PGT-A不增加每RIF患者的活产率,但是可以增加RIF患者每移植周期的活产率 18 。本案例中患者在获得活产前有过1次临床妊娠,但是孕6 0 d余胚停育流产,当时未行绒毛染色体检查,不能排除该次移植胚胎是非整倍体胚胎的可能性。此患者后移植
25、2 枚整倍体核型正常的囊胚未孕,再次说明该患者反复移植失败不单单是胚胎整倍体的因素。(二)母体因素1.子宫内膜容受性:母体子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力,即允许胚胎在子宫腔内进行定位、粘附、侵人等过程的能力。子宫内膜容受性不佳不仅影响胚胎的着床,还会影响胚胎的远期发育和胎盘形成,是RIF的常见原因。母体纵隔子宫、宫腔粘连或占位、盆腔子宫内膜异位症、严重的子宫腺肌症、输卵管积水等生殖系统解剖结构异常均可能与RIF相关 19。纠正异常的生殖解剖结构,有助于改善RIF患者的妊娠结局。宫腔镜可以直观评价宫腔状况,判断有无宫腔结构异常、有无子宫内膜炎,同时对部分解结构的改变进行矫正,且可留取
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