电压依赖性阴离子通道1介导的炎症与睡眠呼吸暂停综合征.pdf
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1、第 44卷 第5期2023 年 9月Vol.44 No.5September 2023中山大学学报(医学科学版)JOURNAL OF SUN YATSEN UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCES)电压依赖性阴离子通道1介导的炎症与睡眠呼吸暂停综合征刘纯飞,徐平(遵义医科大学附属医院神经内科,贵州 遵义,563000)摘要:线粒体电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)是线粒体外膜上重要的通道蛋白,调控线粒体自噬,参与炎症因子的调节及炎症小体的激活,从而对炎症反应起着重要的作用。睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者由于间歇性缺氧,氧化应激增加引起神经炎症,导致慢性损伤和神经元细胞凋亡,
2、最终形成认知功能障碍。由于炎症在OSAS患者认知障碍的形成过程中起着重要的作用,而VDAC1调控着炎症小体的激活,因此本文综述了OSAS与炎症、OSAS与自噬之间的关系,并分析了VDAC1介导的炎症与线粒体自噬之间的相互作用。我们希望通过本文能为OSAS所致认知功能障碍患者在线粒体自噬和炎症方面提供新的突破口。关键词:VDAC1;线粒体自噬;睡眠呼吸暂停综合征;炎症小体;认知功能障碍中图分类号:R741.02 文献标志码:A 文章编号:1672-3554(2023)05-0735-06DOI:10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2023.0503Vo
3、ltage Dependent Anion Channel 1 Mediated Inflammation and Obstructive Sleep Apnea SyndromeLIU Chun-fei,XU Ping(Department of Neurology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi 563000,China)Correspondence to:XU Ping;E-mail:Abstract:VDAC1(voltage dependent anion channel 1)is an important
4、channel protein on the outer mitochondrial outer membrane,which regulates mitophagy,participates in the regulation of inflammatory cytokines and the activation of the inflammasome,hence being crucial to the inflammatory response.Patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)suffer neuroinflamm
5、ation due to intermittent hypoxia and increased oxidative stress,leading to chronic damage and neuronal cell apoptosis,and eventually develop cognitive impairment.Since OSAS patients cognitive impairment is significantly influenced by inflammation,and VDAC1 regulates the activation of the inflammaso
6、me,the relationship between OSAS and VDAC1,mitophagy,as well as inflammation are reviewed here.We hope that this study can provide a new breakthrough in mitophagy and inflammation in patients with cognitive dysfunction caused by OSAS.Key words:VDAC1;mitophagy;obstructive sleep apnea syndrome;inflamm
7、asome;cognitive dysfunctionJ SUN Yatsen Univ(Med Sci),2023,44(5):735-7401 睡眠呼吸暂停综合征概述OSAS 是一种最常见的与呼吸有关的睡眠障碍,由于上呼吸道在睡眠过程中部分或完全塌陷,导致睡眠期间短暂和反复的呼吸中断,从而引起间歇性缺氧(intermittent hypoxia,IH)、高碳酸血症和低氧血症。OSAS患者睡眠结构发生变化,包括睡眠片段化,慢波睡眠持续时间下降,非快速动眼期睡眠增加等1。OSAS的夜间症状包括打鼾、呼吸中断、流涎、多汗、胃食管反流、夜尿症和头痛。认 综述 收稿日期:2023-03-31基金项目
8、:国家自然科学基金(82060218)作者简介:刘纯飞,第一作者,主治医师,研究方向:认知功能障碍,E-mail:;徐平,通信作者,教授,主任医师,博士生导师,E-mail:第44卷中山大学学报(医学科学版)知功能障碍是OSAS的一种重要临床表现,包括注意力/警觉性下降、言语-视觉记忆下降、视觉空间/结构能力障碍和执行功能障碍。据报道,男性OSAS 的 患 病 率 为 2%4%,女 性 为 1%2%2。OSAS诊断的金标准是多导睡眠监测仪和呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI),AHI是指睡眠中每小时记录的呼吸暂停发作次数,轻度OSAS,AHI为514次;中度O
9、SAS,AHI为1530次;重度OSAS,AHI则大于30次。通常情况下,OSAS的治疗方法有持续气道正压(continuous positive airway pressure,CPAP)、下颚提升装置、体位治疗及手术治疗,但疗效仍有争议。尽管如此,人们还是认为CPAP是OSAS患者的首选治疗方法3-4,而且也是颇为有效的治疗方法,其在提升患者睡眠质量、延长快速动眼睡眠时间,以及改善患者精神状态方面都有着显著的效果。目前认为,肥胖、性别和年龄可能是OSAS最重要的三个危险因素,一些研究报道了 OSAS 在老年人5中的患病率大于50%,并且,OSAS在高血压、2型糖尿病所致的认知能力下降中也起
10、重要作用6-7。2 炎症与线粒体自噬在睡眠呼吸暂停综合征中的作用2.1睡眠呼吸暂停综合征与炎症通过长期研究发现,OSAS患者的炎症标志物升高,但在经过持续气道正压有效治疗后,炎症标志物 c 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、IL-6(interleukin 6,IL-6)、IL-8(interleukin 8,IL-8)和TNF-(tumor necrosis factor alpha,TNF-)水平下降。研究数据已经证明,OSAS诱导的炎症可能会引发血管内皮细胞的损伤,并进一步改变血管的结构和功能8,损害内皮功能,并导致神经认知障碍。在OSAS患者中也观察到了炎症的循
11、环标志物,其中包括 c 反应蛋白、细胞因子和粘附分子等9。CRP水平与氧饱和度、AHI水平呈正相关,而夜间缺氧的严重程度对细胞因子及粘附分子水平也有明显的影响10。因此,神经炎症在认知障碍和记忆缺陷的形成过程中起着至关重要的作用。OSAS中的缺氧和氧化应激引起神经炎症细胞因子的增加和细胞功能障碍,导致慢性损伤和神经元细胞凋亡,从而导致认知功能障碍11。间歇性缺氧是OSAS的显著特征,导致炎症通路优先激活,增加其下游促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达,可能导致内皮功能障碍。在OSAS患者中,由核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)途径诱导的炎症因子,如TNF-和IL-6表达
12、增加,NF-B和缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)分别是参与炎症和缺氧疾病的关键转录因子12。NF-B的激活与OSAS的病理生理学有关,它在缺氧条件下被激活,而IH是一种强烈的促炎刺激13。据报道,IH优先激活NF-B介导的炎症通路,NF-B是HIF-1的关键转录激活因子,对缺氧13-14导致的HIF-1的沉积至关重要。HIF-1导致NF-B转位到细胞核,促进 IL-1(cytokine interleukin-1,IL-1)和 TNF-等促炎细胞因子15的表达。值得一提的是,在经CPAP治疗后,OSAS中NF-B和HIF-1水平下降16。间歇性
13、缺氧会损伤OSAS患者与学习和记忆相关的海马区,影响患者的执行力和判断力,增加交通事故的风险17-19。间歇性缺氧、睡眠片段化、炎症和脑血管改变可能是睡眠呼吸暂停相关认知障碍的机制20-21。炎症在OSAS发展中起重要作用,主要证据是针对炎症的干预所获取的。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是广泛分布在体内的具有多种生物学功能的蛋白,是一种强大的炎症信号分子,参与炎症与纤维化过程,有研究显示,Galectin-3与睡眠呼吸参数和认知功能障碍密切相关,Galectin-3升高可能通过调节NLRP3促进神经炎症和氧化应激,从而参与OSA患者的认知障碍22。在 NLRP3 基因敲除小鼠中,降低
14、了 CIH 诱导的小胶质细胞激活程度,同时伴随着氧化应激水平23的降低,NLRP3缺失可以通过促进Parkin依赖的线粒体自噬减轻 CIH(chronic intermittent hypoxia,CIH)诱导的神经炎症。NLRP3炎症小体的异常激活是由多种刺激触发的,如线粒体功能障碍和ROS的产生,并与感染、自身炎症和自身免疫性疾病以及代谢紊乱相关,证明炎症小体NLRP3在间歇性缺氧过程中发挥了相应的作用,促进了OSAS患者病理结构的进一步形成。另外,在儿童中,也有证据表明,抗炎治疗可有效降低轻度OSA儿童的呼吸暂停严重程度24。2.2睡眠呼吸暂停综合征与线粒体自噬OSAS 可导致注意力、记
15、忆力和执行功能障碍25。间歇性缺氧是其发病的主要病理生理机制,CIH促进活性氧(reactive oxygen species,ROS)的沉积,导致线粒体和内质网的紊乱,从而导致三磷酸腺苷的生成减少、抗氧化能力下降、蛋白质生成过剩、DNA氧化、脂质过氧化以及细胞和组织26的损伤。并且,ROS 由线粒体内膜(inner mitochondrial membranes,IMM)中的呼吸复合体产生。我们前期实验表明,在OSAS大鼠模型中存在学习、记忆能力损害,海马区神经元突触数目(synaptophysin SYP)、736第5期刘纯飞,等.电压依赖性阴离子通道1介导的炎症与睡眠呼吸暂停综合征胰岛素
16、样生长因子(insulin-like growth factor,IGF-1)、突触后致密物 95(postsynaptic density protein-95,PSD95)、毒蕈碱乙酰胆碱受体M1亚型(M1 subtype of muscarinic acetylcholine receptor,M1mAChR)及 7烟碱乙酰胆碱受体(7 nicotinic acetylcholine receptor,7nAchR)减少,证明OSAS 后认知功能障碍的发生可能与海马区神经元凋亡、突触变化及相关受体和信号因子等相关。自噬和线粒体自噬与各种神经退行性疾病相关,如阿尔茨海默病(Alzheime
17、rs disease,AD)、帕金森病(Parkinsons disease,PD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),这些疾病中,通过清除异常聚集的蛋白质发挥保护作用27。OSAS大鼠模型出现认知功能障碍,我们的研究证实了OSAS大鼠海马神经元细胞线粒体形态发生了变化,故我们推测自噬参与了OSAS认知障碍的形成,不过仍需要进一步的研究证实。OSAS患者氧化应激增加,进一步引起的线粒体DNA损伤,间歇性缺氧可能是这一过程的主要机制28。有证据表明,慢性间歇性缺氧导致的氧化应激和内皮功能障碍,可能是OSA对神经认知功能不良影响的重要媒介11。
18、在缺氧条件下,代谢紊乱会扰乱线粒体网络的稳定状态,导致线粒体功能障碍,并产生大量有害活性氧,进一步损害细胞。线粒体质量控制的目的是为了确保存在满足细胞需要的必要数量的功能线粒体,而线粒体动力学在监测线粒体质量状况中起着重要作用。大量研究表明,内质网(endoplasmic reticulum,ER)与线粒体有广泛的接触和密切的动态联系,这些特定的接触点被称为线粒体内质网接触位点(mitochondria-ER contact sites,MERCs),这也是实现线粒体功能所必须的。从机制上讲,目前的研究为线粒体动力学和线粒体自噬之间的复杂联系提供了证据,这是缺氧环境下细胞代谢调节必不可少的一部
19、分29。总之,线粒体对缺氧的适应性反应离不开线粒体动力学、线粒体自噬和 MERCSs 的协同作用,这可能为研究缺氧引起的疾病提供新的视角。而OSAS患者长期间歇性缺氧,基于此,我们考虑线粒体功能障碍参与了OSAS患者的病理生理过程,并与其认知障碍的形成密切相关。3 电压依赖性阴离子通道 1 与线粒体自噬和炎症的关系3.1电压依赖性阴离子通道1与线粒体自噬电压依赖性阴离子通道1(VDAC1),是位于线粒体外膜上的多功能通道蛋白。VDAC1参与调节能量产生、线粒体氧化应激、Ca2+运输、物质代谢、细胞凋亡、线粒体自噬(mitophagy)和许多其他功能。VDAC1功能障碍与影响炎症反应的线粒体紊乱
20、有关,导致身体对应激的防御反应上调。也有研究认为,VDAC1是参与线粒体诱导细胞凋亡的关键蛋白26,30-31。线粒体自噬是一种通过自噬机制选择性地清除受损或功能失调线粒体的过程32,其功能是维持线粒体稳态和质量控制。它由内膜去极化激活,在发育过程中发挥重要作用33。适量的线粒体自噬会调节线粒体数量,维持细胞健康,如果线粒体自噬机制出现障碍,会使线粒体的功能下降,导致细胞发生病变,从而引起某些疾病的发生34。据报道,抑制剂 VBIT-3 和 VBIT-4 以及 VBIT-12 可破坏VDAC1的寡聚化,导致细胞内Ca2+浓度改变,降低ROS水平,从而保护与凋亡和炎症35-36相关的线粒体功能障
21、碍。VDAC1与线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)释放增加有关37-38,这是自噬39受损的信号。VDAC可以有效地帮助Parkin识别受损的线粒体,并协助线粒体自噬。PINK1、Parkin是参与线粒体自噬的重要蛋白,有研究表明,VDAC1 是PINK1/Parkin靶向受损线粒体所必需的40。VDAC1的部分沉默可导致Parkin从细胞质到受损线粒体的易位显著减少,同时也显著降低了线粒体的清除。此外,Parkin泛素化VDAC1,最终促进线粒体自噬选择性降解受损线粒体41。有研究表明,在缺少两种VDAC的情况下,Parkin靶向缺陷线粒体的功能受损,但可以通过在
22、这些细胞中表达 VDAC1 或VDAC3 来改善这种损伤41。这些证据证实了VDAC1对PINK1/Parkin参与的线粒体自噬很重要。3.2电压依赖性阴离子通道1与炎症自噬可通过下调炎性小体而具有抗炎作用42,其抗炎机制可能是通过抑制IL-1和IL-18的过量产生来实现的43。例如病毒可以利用自噬对 IL-1 和 IL-18 分泌的抑制作用来避免病原体的清除44。I型 IFN是一组多效细胞因子,包括 IFN-和IFN-,可促进抗原呈递、NK细胞功能和淋巴细胞反应45,而自噬可以抑制 I 型 IFN 的合成46。VDAC1 是重要的 IL-1 调控基因之一47,VDAC1启动子的低甲基化使VD
23、AC1水平增强,最终可导致IL-1过表达。VDAC1通道活性的减弱会抑制IL-33的释放48,IL-33可促进ROS水平,并通过激活AMPK信号通路影响细胞自噬49。VDAC1的寡聚化与mtDNA的相互作用有关,释放的mtDNA可触发I型IFN反应37,抑制VDAC1寡聚会导致mtD737第44卷中山大学学报(医学科学版)NA释放和I型IFN信号的减少。炎性小体作为一种复杂的蛋白质复合物,能够识别各种病原菌和应激相关的内源信号,在固有免疫中起到关键的调控作用。NLRP3炎症小体作为先天免疫的重要组成部分,它在小胶质细胞中高表达,参与了多种炎症性疾病,在机体免疫应答中起着重要作用50。在中枢神经
24、系统中,小胶质细胞是氧化应激的一个重要来源,氧化应激的产生对小胶质细胞的自我激活和促炎因子的过度产生至关重要。自噬与炎症小体之间存在着密切关系,如抑制mtDNA合成的药物也可以抑制 NLRP3炎症小体激活,NLRP3可以与细胞凋亡过程中释放的氧化mtDNA结合51,但其具体机制仍待进一步研究。越来越多的证据表明,自噬受损,其对NLRP3炎性小体激活的抑制作用会减弱36,52,实验发现,在各种NLRP3激活物的刺激下,缺乏自噬线粒体的巨噬细胞中IL-1分泌增加,并伴有受损线粒体的积累53。最近的一项研究发现,自噬可以直接靶向NLRP3炎症小体成分和IL-1进行溶酶体降解54。NLRP3炎症小体和
25、I型IFN信号的激活与VDAC1通道38高度相关。齐墩果酸是一种天然产物,它通过抑制NLRP3炎症小体而具有抗炎作用,这是通过降低VDAC1的表达和刺激氧的过量产生来实现的55。高糖条件下,NLRP3炎症小体被受损的线粒体和积累的线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)激活,而且VDAC1通过影响PINK1/parkin介导的线粒体自噬参与了高糖诱导的 NLRP3 炎症小体的激活56。总之,VDAC1可能处于影响炎症反应的主要位置,它可以通过控制线粒体自噬,影响炎症小体的调节,抑制 IL-1、IL-18、IFN-、IFN-等细胞因子
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- 电压 依赖性 阴离子 通道 炎症 睡眠 呼吸 暂停 综合征
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