阿片类镇痛药及其拮抗药PPT课件.ppt
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1、第三章阿片阿片类镇痛痛药及其拮抗及其拮抗药 (AnalgesicsAnalgesics)1.第一第一节 概述概述q疼痛疼痛是一种因是一种因组织损伤或潜在的或潜在的组织损伤而而产生的痛苦感生的痛苦感觉,为机体受到机体受到伤害性刺激后害性刺激后产生的一种防御反生的一种防御反应,伴有,伴有紧张、不安的主、不安的主观感感觉。不。不仅使患者感受痛苦,而且可引起生理功使患者感受痛苦,而且可引起生理功能紊乱,甚至休克能紊乱,甚至休克。是一种主是一种主观感受感受。q疼痛疼痛是是许多疾病的特异性症状,疼痛的部位,多疾病的特异性症状,疼痛的部位,性性质是是诊断疾病的重要依据之一。断疾病的重要依据之一。对诊断未明断
2、未明的疼痛不宜先用的疼痛不宜先用药物止痛,以免掩盖病情,物止痛,以免掩盖病情,贻误诊断。断。对于于诊断清楚的疼痛,也断清楚的疼痛,也应合理用合理用药。2.疼痛分疼痛分类按痛按痛觉的的发生部位生部位,可分,可分为:q躯体痛躯体痛somatic pain v快痛(快痛(剧痛)痛)定位精确、定位精确、发生快短生快短 v慢痛(慢痛(钝痛)痛)定位不精、定位不精、发生慢生慢长 q内内脏痛痛visceral pain q神神经痛痛neuropathic pain3.与疼痛有关的与疼痛有关的递质q快快递质:Glu v 释放后放后仅局限于突出局限于突出间隙内隙内 v 作用的作用的发生和消除均很快生和消除均很快
3、 q慢慢递质:神神经肽类,如,如SP v 释放后放后扩散同散同时影响多个神影响多个神经元的元的兴奋性性而使疼痛信号而使疼痛信号扩散散 v作用作用缓慢、持久慢、持久4.缓解疼痛的解疼痛的药物分物分类广广义镇痛痛药:v 镇痛痛药:又称:又称“阿片阿片类镇痛痛药”、“麻醉性麻醉性镇痛痛药”、“成成瘾性性镇痛痛药”、“中枢性中枢性镇痛痛药”v 解解热镇痛抗炎痛抗炎药 v 局麻局麻药 v 部分抗抑郁部分抗抑郁药 v 对某些特殊疼痛状某些特殊疼痛状态有效的有效的药物(卡物(卡马西平)西平)5.镇痛痛药分分类q镇痛痛药:为一一类作用于中枢神作用于中枢神经系系统,选择性减性减轻或或缓解疼痛,解疼痛,对其它感其
4、它感觉无明无明显影响,并保持意影响,并保持意识清醒的清醒的药物。物。镇痛作用痛作用强,用于,用于剧痛。痛。v 阿片受体激阿片受体激动药:吗啡啡、可待因、可待因、哌替替啶、芬太尼芬太尼、埃托啡、美沙、埃托啡、美沙酮 v部分激部分激动药:喷他佐辛、丁丙他佐辛、丁丙诺啡啡 v其他其他镇痛痛药:强痛定、曲痛定、曲马朵 6.镇痛痛药发展展简史史q公元前公元前 古巴比古巴比伦人已知其精神作用人已知其精神作用 q4000年前年前 古阿拉伯医生已用其治病古阿拉伯医生已用其治病 (止泻(止泻药)后来由阿拉伯商人后来由阿拉伯商人带入入东方方 q1803年年 首次分离出首次分离出mophine q1939年年 人工
5、合成人工合成哌替定替定 q1943年年 合成合成烯丙丙吗啡啡7.阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的阿片受体的发现:v 1973年,提出存在阿片受体年,提出存在阿片受体 v 1975年,从年,从脑内分离出内源性配基;内分离出内源性配基;v1980年,人工合成年,人工合成许多阿片多阿片肽物物质;v 1993年,受体分子克隆成功;年,受体分子克隆成功;v1994年,克隆出孤儿受体年,克隆出孤儿受体ORL-R;v1995年,克隆出内源性配体孤啡年,克隆出内源性配体孤啡肽FQ;8.阿片受体阿片受体v阿片受体在阿片受体在脑内分布广泛而不均匀,内分布广泛而不均匀,v主要分主要分为、及及 型型v脊髓胶脊髓胶质
6、区、中央区、中央导水管周水管周围灰灰质、丘、丘脑内内侧、中、中缝核、核、边缘系系统、蓝斑核、斑核、纹状体、状体、下丘下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体v孤儿阿片受体孤儿阿片受体:一种新型的与阿片受体:一种新型的与阿片受体结构构类似,但功能特性不同的似,但功能特性不同的阿片阿片样受体受体,与,与经典阿片受体的各种配体典阿片受体的各种配体结合能力均很弱合能力均很弱9.阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布:阿片受体的分布:v脊髓胶脊髓胶质区、丘区、丘脑内内侧、脑室及室及导水管周水管周围灰灰质 与疼痛有关与疼痛有关 v边缘系系统、蓝斑核斑核与情与情绪及精神活及精神活动有关有关 v中中脑盖
7、前核盖前核与与缩瞳有关;瞳有关;v孤束核孤束核与咳嗽反射、与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感呼吸中枢、中枢交感张力力血血压有关有关()()v脑干极后区、迷走神干极后区、迷走神经背核背核胃胃肠活活动10.阿片受体分型:阿片受体分型:、受体受体 作用作用 内源性配基内源性配基 代表代表药物物 脊髓以上脊髓以上镇痛、呼吸抑制痛、呼吸抑制 -内啡内啡肽 吗啡、啡、哌替替啶 心率减慢、欣快感、依心率减慢、欣快感、依赖性性 脊髓脊髓镇痛、痛、镇静、静、缩瞳瞳 强啡啡肽 喷他佐新他佐新 轻度呼吸抑制度呼吸抑制 丁丙丁丙诺啡啡 调控受体活性控受体活性 亮啡亮啡肽?烦躁不安、瞳孔散大、幻躁不安、瞳孔散大、幻觉、?喷
8、他佐辛他佐辛 兴奋、呼吸和心率增快、呼吸和心率增快、血血压升高升高11.阿阿 片片 受受 体体 命命 名名q1996年国年国际药理学理学联合会(合会(IUPHAR)提出,)提出,受体按其内源性配基命名,并按通受体按其内源性配基命名,并按通过克隆化克隆化和氨基酸序列和氨基酸序列证实其存在的其存在的时间顺序用数字序用数字角角码表示。表示。IUPHAR命名命名 药理学命名理学命名 分子生物学命名分子生物学命名 内源性配基内源性配基 OP1 DOR 脑啡啡肽 OP2 KOR 强啡啡肽 OP3 MOR -内啡内啡肽12.内源性阿片内源性阿片肽内源性阿片内源性阿片肽:作用与阿片生物碱相似的作用与阿片生物碱
9、相似的肽类v主要有:主要有:脑啡啡肽、-内啡内啡肽、强啡啡肽、亮、亮啡啡肽、内、内吗啡啡肽v在在脑内分布与阿片受体一致,与阿片受体内分布与阿片受体一致,与阿片受体结合合产生生吗啡啡样作用,可被作用,可被纳洛洛酮拮抗。拮抗。v各种内阿片各种内阿片肽对不同不同类型的阿片受体型的阿片受体亲和和力不同力不同13.内源性阿片内源性阿片肽v亮啡亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体v强啡啡肽受体内源性配体受体内源性配体v内内吗啡啡肽受体内源性配体受体内源性配体v 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确v孤啡孤啡肽(OFQ)孤儿阿片受体内源性孤儿阿片受体内源性配体,配体,OFQ与与经典阿片受体无高典阿片受体
10、无高亲和力和力14.阿片受体功能阿片受体功能v在中枢和外周神在中枢和外周神经系系统,内阿片,内阿片肽可能作可能作为神神经递质、神、神经调质或神或神经激素激素v内阿片内阿片肽+阿片受体阿片受体内源性痛内源性痛觉调制系制系统;v 调节心血管、胃心血管、胃肠、免役、内分泌功能。、免役、内分泌功能。受体激受体激动药镇痛最痛最强 受体受体与内与内脏化学刺激疼痛有关;参与化学刺激疼痛有关;参与吗啡依啡依赖 受体受体参与参与吗啡的啡的镇痛痛 受体激受体激动幻幻觉、烦躁躁15.阿片受体功能阿片受体功能vOFQ痛痛觉调制有双重作用制有双重作用v在在脑内内痛痛觉过敏、异常疼痛敏、异常疼痛v在脊髓在脊髓镇痛;参与痛
11、;参与吗啡和啡和电针耐受耐受vOFQ功能:参与痛功能:参与痛觉调制、学制、学习记忆、运、运动调控控16.作用机制作用机制v阿片阿片类药物的作用机制:通物的作用机制:通过与不同部位与不同部位的阿片受体的阿片受体结合,模合,模拟内阿片内阿片肽发挥作用。作用。v脑啡啡肽通通过抑制脊髓感抑制脊髓感觉神神经末梢末梢释放放P物物质干干扰痛痛觉冲冲动传入中枢入中枢v疼痛疼痛时,外周感,外周感觉神神经的阿片受体上的阿片受体上调,内源性阿片内源性阿片肽可由免疫可由免疫细胞胞释放,放,产生局生局部部镇痛。痛。17.作作 用用 机机 制制q阿片阿片类作用于阿片受体作用于阿片受体膜膜电位超极化位超极化神神经末梢的末梢
12、的递质(P物物质、Ach、NA、DA等)等)释放减少放减少阻断神阻断神经冲冲动的的传递产生各种效生各种效应 q阿片阿片类作用于作用于CNS阿片受体,抑制阿片受体,抑制P物物质的的释放,放,产生生镇痛作用。痛作用。18.中枢痛痛觉传导及阿片及阿片类的的镇痛作用痛作用脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物物质 脑啡啡肽 19.【作用机制作用机制】20.第二第二节 阿片受体激阿片受体激动药 指指主要作用于主要作用于受体受体的激的激动药,典型,典型代表代表吗啡啡,临床麻醉床麻醉应用最广泛的用最广泛的芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物。麻醉性。麻醉性镇痛痛药主要主要指此指此类。q
13、特点:特点:v镇痛作用痛作用强大,大,v反复反复应用易成用易成瘾,v呼吸抑制。呼吸抑制。q需按需按麻醉麻醉药物管理条例物管理条例严加管理。加管理。21.阿片阿片 阿片源于希腊文阿片源于希腊文opium-opium-意意为“浆汁汁”,指指罂粟果粟果实浆汁的干燥物,内含汁的干燥物,内含2020多种生物碱中,多种生物碱中,仅有有吗啡、可待因、啡、可待因、罂粟碱具有粟碱具有临床床应用价用价值。成份:成份:菲菲类:吗啡(啡(10%10%)-镇痛痛 异异喹啉啉类:罂粟碱粟碱-平滑肌解平滑肌解痉 22.图片片23.吗 啡啡morphine24.吗 啡啡 morphine是阿片中的主要生物碱,是阿片中的主要生
14、物碱,基本骨架:基本骨架:氢化菲核化菲核 25.体内体内过程程q口服首口服首过消除明消除明显;皮下、肌内注射吸收;皮下、肌内注射吸收较好。好。q脂溶性低,少量通脂溶性低,少量通过血血脑屏障,但足以屏障,但足以发挥药理作用。理作用。q血血浆蛋白蛋白结合率低(合率低(约35%)q主要在肝主要在肝脏代代谢,大部分自,大部分自肾排出排出T1/2=2.5-3.5h q可通可通过胎胎盘,也可,也可经乳汁分泌乳汁分泌26.药 理理 作作 用用中枢神中枢神经系系统 平滑肌平滑肌心血管系心血管系统 27.中枢神中枢神经系系统(1)镇痛:痛:对各种躯体内各种躯体内脏疼痛均有效疼痛均有效 q对持持续性性钝痛的效果大
15、于痛的效果大于间断性断性锐痛。痛。q对组织损伤、炎性疼痛及、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果瘤所致疼痛的效果大于神大于神经性疼痛。性疼痛。q椎管内椎管内给药产生生节段性段性镇痛,痛,无意无意识消失,消失,对视听听觉无影响。无影响。该作用与激作用与激动丘丘脑内内侧、脑室、室、导水管周水管周围灰灰质及脊髓胶及脊髓胶质区的阿片受体有关。区的阿片受体有关。28.(2)镇静、致欣快作用静、致欣快作用q有明有明显镇静作用,能消除静作用,能消除紧张、焦、焦虑和恐和恐惧等情惧等情绪反反应 提高患者提高患者对疼痛的耐受力疼痛的耐受力 安静安静环境下易境下易诱导入睡,但易被入睡,但易被唤醒醒 部分病人可出部分病人可出
16、现欣快症(欣快症(euphoria)(此作用与病人所(此作用与病人所处的状的状态有关)有关)29.(3)呼吸抑制)呼吸抑制降低呼吸中枢降低呼吸中枢对 COCO2 2的敏感性的敏感性 抑制抑制脑桥呼吸呼吸调整中枢整中枢 剂量依量依赖性使呼吸性使呼吸频率减慢,潮气量减少率减慢,潮气量减少 抑制呼吸抑制呼吸时,不伴随,不伴随对血管运血管运动中枢的抑制中枢的抑制 呼吸抑制是呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因啡中毒致死的主要原因 v呼吸抑制呼吸抑制为吗啡激啡激动延延脑呼吸中枢的呼吸中枢的2阿片阿片受体所致受体所致 q大大剂量收量收缩支气管支气管.30.(4 4)镇咳作用咳作用q 镇咳作用咳作用强,对各种各
17、种剧咳均有效;易成咳均有效;易成瘾;q与激与激动延延脑孤束核孤束核阿片受体有关。阿片受体有关。31.(5 5)其他中枢作用)其他中枢作用q缩瞳作用:激瞳作用:激动中中脑盖前核阿片受体,盖前核阿片受体,v使使动眼神眼神经兴奋,引起瞳孔,引起瞳孔缩小。小。v针尖尖样瞳孔是瞳孔是吗啡中毒的特征之一啡中毒的特征之一.32.(5 5)其他中枢作用)其他中枢作用q催吐作用:催吐作用:兴奋延延脑催吐化学感受区(催吐化学感受区(CTZ),),引起引起恶心、呕吐。心、呕吐。q抑制下丘抑制下丘脑释GnRH,CRF,GnRH,CRF,降低血降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的等的浓度度 q促促进
18、垂体后叶垂体后叶释放抗利尿激素。放抗利尿激素。q抑制脊髓多突触抑制脊髓多突触传导,但,但兴奋单突触突触传导,因,因而脊髓反射,肌而脊髓反射,肌张力可增力可增强。GnRHGnRH促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素释释放激素放激素放激素放激素,CRFCRF促促促促肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质激素激素激素激素释释放因子放因子放因子放因子 ACTHACTH促促促促肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质激素激素激素激素,LHLH黄体生成素黄体生成素黄体生成素黄体生成素,FSHFSH卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素33.平滑肌平滑肌q止泻致便秘止泻致便秘 v明明显提高胃提高胃肠道平滑肌道平滑肌
19、张力,抑制推力,抑制推进性蠕性蠕动 v回盲瓣及肛回盲瓣及肛门括括约肌肌张力提高;力提高;v消化液分泌减少;消化液分泌减少;v中枢抑制,便意中枢抑制,便意迟钝。q使奥狄氏括使奥狄氏括约肌收肌收缩,胆囊内,胆囊内压力升高,引起胆力升高,引起胆绞痛痛(阿托品可拮抗阿托品可拮抗)q提高膀胱括提高膀胱括约肌肌张力,引起排尿困力,引起排尿困难。q增加支气管平滑肌增加支气管平滑肌张力,力,诱发/加重哮喘。加重哮喘。q对抗催抗催产素素对子子宫的的兴奋作用,延作用,延长产程。程。34.心血管系心血管系统q扩张阻力血管及容量血管阻力血管及容量血管q机制:促机制:促进组胺胺释放;作用于孤束核阿片受体,放;作用于孤束
20、核阿片受体,使中枢交感使中枢交感张力降低,力降低,v常用常用剂量量对心率、心律、心肌收心率、心律、心肌收缩力无影响。力无影响。v大大剂量可致心率减慢、体位性低血量可致心率减慢、体位性低血压。qMorphineMorphine能模能模拟缺血缺血预适适应(IPC)保保护缺血心缺血心肌,减少梗死病灶,减少死亡心肌数目肌,减少梗死病灶,减少死亡心肌数目 (K K+激活)激活)q抑制呼吸,抑制呼吸,CO2潴留,可潴留,可产生生继发性性脑血管血管扩张,引起,引起颅内内压增高。增高。35.临床床应用用1.镇痛:痛:对各种疼痛均有效各种疼痛均有效 q用于其它用于其它镇痛痛药无效的急性无效的急性锐痛,如痛,如严
21、重重创伤、烧伤等;等;q血血压正常的心肌梗塞引起的心正常的心肌梗塞引起的心绞痛痛 v镇痛作用痛作用 v镇静作用静作用 v扩张血管作用血管作用 q内内脏绞痛,需加用解痛,需加用解痉药(阿托品)(阿托品)q用于晚期癌痛(按照三用于晚期癌痛(按照三级止痛的原止痛的原则)q椎管内椎管内镇痛。痛。36.2.2.心源性哮喘心源性哮喘q左心衰竭引起急性肺水左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困致呼吸困难,可在,可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同心苷、氨茶碱及吸氧的同时,静注,静注吗啡。啡。q机制:机制:v 扩张血管,降低外周阻力,减血管,降低外周阻力,减轻心心脏负荷;荷;v 镇静作用,消除恐惧不安,减静作用,消除恐惧不安
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