影响毒性作用的因素.pdf
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1、当之处,请联系网站或本人删除。毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互 作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响:1、毒物因素;2、毒物与机体所处的环境条件;3、机体因素。4、联合作用5、暴露因素1档仅供参考,不能作为科学依樨当之处,请联系网站或本人删除。影响毒作用的主要五类因素Ujt学物因素一21仅供参考,不能作为科1者不考之处,请联系网站或本人删除。了解影响毒作用因素的意义,1.在邰价化学物射性时.可设法对其加以控制以避免其干扰.但实验结果更准确.重理性更好 2.人类接触化学物N.盯些因工并不完全苻制.Wit.以动物实验结果外推人 时.特别在制订M防指时.您应予以注意3当之
2、处,请联系网站或本人删除。第一节毒物因素毒物的生物学活性与其化学结构及理 化特性有关系,也受毒物的剂型、不纯 物含量、稳定性等影响。一、化学结构毒物的化学结构决定毒物的理化性质和 毒物的化学活性,后两者又决定毒物的毒 性,因此化学结构的改变可引起毒性作用 的变化。结构与毒性之间是什么关系?是否有规律可循?5 结构与毒性之间的关系是构效关系 构效关系研究的好处:1、开发高效低毒的新化合物 2、从分子水平推测新化合物的毒作用机 制 3、预测新化合物的毒性效应和安全限量6构效关系(一)取代基的影响 取代基不同,毒性不同 例如,苯的急性毒性为麻醉作用,慢性毒性为抑制造血功能m28朽以供爹号,不能作为科
3、学依据|不当之处,请联系网站或本人删除。9具有肝毒性CI(二)异构体和立体构型CICI六六粉有7种异构体分别称为:G、B、Y、小e-六六六,另有一对旋光异构 体。其中常用的是Q-、小、Y-展六六六 又被称为甲体、乙体、丙体和丁体六六 六。丫-六六六又称为林丹 比六六六慢性毒性大 Q-、丫-、六六六对中枢神经系统有很强的 兴奋作用 6-六六六对中枢神经系统有抑制作用12二取代苯,-213丁性与人类健康:“反应停悲居IJ反应停(halidomide,。-紫肽茂二酰亚胺,塞利多米)O镇静作用强烈致畸作用15芋不兰之处,请联系网站或本人删除。苯丙氨酸PhH 2 c COOH(5)-Phenylalan
4、ine Bitter tasteHOOCNH2CH2Ph(/?)-Phenylalanine Sw eet taste“苦”“甜”16请联系网站或本人删除。(三),同系物的碳原子数饱和脂肪烧,甲烷和乙烷是惰性气体,仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用,从丙烷开始,碳原子 愈多,则麻醉作用愈大。但碳原子数超过9时,麻醉 作用反而下降。一般情况下,碳原子数相同时,毒性大小为:直连支链,成环开链,总体是:成环直连)支链17(四).不饱和度碳原子数相同时,不饱和度越大,毒性 越大如,毒性:乙快乙烯乙烷18当之处,请联系网站或本人删除。(五).与营齐物质或内源物质的相似 性与营养物质或内源物质越相似越容易进
5、入体内如:氟尿嚏喔与尿噜咤 铝、镒与铁 铅与钙19档仅供参考,不能作为科争不当之处,请联系网站或本人删除。近年来,对化学结构与毒作用研究日益深入,特点是应用多参数 综合考虑各种理化参数,以回归分析方法,找出化学物结构和生物 效应之间的定量关系,称为定量构效关系法(quantihitive structure activity relationship.QSAR)即用数学模型来定量描述化学物结 构与活性关系的方法20二、理化性质化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性,进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。21当之处,请联系网站或本人删除。(-).溶解度22当之处,请联系网站或本人删除
6、。脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值 P=Co/Cw公式:脂水分配系数以p表示,化合物在有机相中 浓度Co,在水相的浓度Cw脂水分配系数越大,越易溶于脂,反之则 越易溶于水。231、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小,水中溶解度越大,毒性愈大。如雄黄(As2s2)及雌黄(As2s3)溶解度较砒霜(As203)小3万倍,其毒性亦小。24当之处,请联系网站或本人删除。2、影响毒性作用部位:如刺激性气体中在 水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道,而不易溶解的二氧化氮(NOP则可深入至肺泡,引起肺水
7、肿。25当之处,请联系网站或本人删除。3、脂溶性物质易在脂肪蓄积,易侵犯神 经系统。26当之处,请联系网站或本人删除。(-).粒子大小包括颗粒大小和分子大小分散度指物质被分散的程度 颗粒R,分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶 解度,从而可影响毒性。27当之处,请联系网站或本人删除。(三)挥发性吸入毒物的毒性除与其半数致死浓度大小 有关外,与其挥发性的大小亦有关例如,苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右,但苯 的挥发性较苯乙烯大11倍,故其危害性远较苯 乙烯为大。28当之处,请联系网站或本人删除。(四)、密度密闭的、空气不流通的空间,有毒气体 因密度不同而分层29(五)电离度电
8、离度影响其跨膜转运30当之处,请联系网站或本人删除。(六)血/气分配系数/血/气分配系数收,气态物质越容易被吸31当之处,请联系网站或本人删除。三、不纯物含量及毒物的稳定性在生产环境中生产或使用的化学物质常含有 一定数量的不纯物,包括原料、杂质、副产物、溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不 纯物的毒性比原来化合物的毒性高,对此若不 加注意,可影响对一些化合物毒性的正确评定。32工业品往往混有溶剂,未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋 形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至 改变原化合物的毒性或毒性效应。例如除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-tr
9、ichlorophenoxy acetic acid,2,4,5-T),由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD二嘿英)(30 mg/g),此种杂质毒性非常大,急 性经口 1_口5。(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口 LD50的400万分之一。3334当之处,请联系网站或本人删除。第机体因素各种动物对同一毒物的反应不一。不同物种、品系(stra i n)和个体对毒性的易感性(suscept i b i I ity)可以有质与量的差异。如苯可以引起兔白细胞减少,对狗则引起白细胞升高;B-蔡胺 能引起狗和人膀胱癌,但对大鼠、兔和豚鼠则不能;反应停对人和兔 有致畸作用,对其他哺
10、乳动物则基本不能。又如小鼠吸入谈基镇的 LC50为20.78 mg/m3,而大鼠吸入的LC50为176.8 mg/m3,其毒性比为 1:8o35当之处,请联系网站或本人删除。有人据154种化合物的毒性试验,所用动物有3-6种,结果见 小鼠敏感者有38种,家兔敏感者28种,狗敏感者44种,可见动物 对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比 动物敏感。环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于 人群,其中个体之间的反应会有很大差异,可从无任何作用到出 现严重损伤以至死亡。以服用药物为例,同一种药物,经肝脏代 谢出现于血浆中的半量数之间,可有3 T1倍之差。即使在双生子36之
11、间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明 显影响;那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性(suscept i b i I i ty),又称为高危个体(high risk individual)o毒作用敏感性形成原因是多方面的。较重要的 是:代谢酶的遗传多态性;修复能力差异;受体因素;宿主的其它因素。一、代谢酶的多态性许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。37请联系网站或本人删除。(一)1相酶1.氧化代谢酶纯化的细胞色素P-450有30余种,其中多 种酶参与外源性物质代谢。这些酶的多态性使代谢功能出现很大差异,并影响到对某些毒物的敏感性。如细胞色素P-450亚型CYP1A1主要催化
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