复方天麻颗粒提取物中天麻素在大鼠体内的药动学研究.pdf
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1、复方天麻颗粒提取物中天麻素在大鼠体内 的药动学研究摘要中药复方已经成为中医用药的主要形式,同时也是中医用药理论的精髓与特 色。中药药动学研究是当前中医药界的热点研究领域,也是中药现代化的重要研 究课题。开展中药复方配伍的药代动力学研究,能定性、定量地分析配伍后化学 成分在体内的吸收、分布、代谢、排泄等变化,从物质基础角度阐明君臣佐使的 配伍原理及其科学内涵,为揭示组成药物在复方中的作用及地位奠定技术基础,在指导中药研究、阐明中医药防病治病机制、优化临床最佳给药方案、评价制剂 内在质量、改进药物剂型等方面具有重要作用。本文以天麻提取物以及复方天麻颗粒提取物(天麻100g、五味子50g、麦冬100
2、g)为研究对象,旨在从药动学的角度,研究大鼠灌胃复方天麻颗粒及天麻提取物低、中、高三个剂量后以及配伍前后天麻素在大鼠体内的药动学参数变化,阐明配伍 对天麻素的药动学影响,以进一步揭示中药复方配伍的合理性和科学内涵。给大鼠分别灌胃低、中、高剂量复方天麻颗粒提取物及天麻提取物(剂量分 别相当于天麻素单体50、100、200mg-kg),于不同时间点采集大鼠血浆,样 品经甲醇-乙腾沉淀蛋白后,采用高效液相色谱法测定血浆中天麻素的含量,各 给药组天麻素平均血药浓度-时间数据用WinNonlin 521药动学软件进行动力学 分析,组间药动学参数用SPSS sta tistics 17.0软件进行统计分析
3、。比较单独和复方 给药后天麻素在大鼠体内的药动学变化。结果表明,天麻素剂量在50T00mg kg1 间时,在大鼠体内符合一级吸收线性动力学过程,而剂量在200mg kgT以上表现 出非线性动力学特征。麦冬、五味子与天麻配伍后,可以延缓天麻素的吸收,降 低其消除速率,增加体内作用时间。关键词:复方天麻颗粒;天麻素;配伍;药动学IAbstractCh inese medicine prescription h a s become th e ma in form of tra ditiona l Ch inese medica tion,but a lso th e essence a nd ch
4、 a ra cteristics of th e th eory of tra ditiona l Ch inese medica tion.With th e study of ph a rma cokinetics on th e compa tibility of Ch inese medicine prescription,th e ch a nges of a bsorption、distribution meta bolism a nd excretion of ch emica l components in th e body ca n be a na lyzed qua li
5、ta tively a nd qua ntita tively,ca n a lso cla rify th e compa tibility principles of principa R a djuva nt、a uxilia ry a nd conducta nt ingredimts a nd scientific connota tion from th e point of view ba sed on ma teria l,a lso ca n revea le th e role a nd sta tus of th e composition in prescription
6、 drugs a nd esta blish th e tech nologica l fdunda tion.lt pla ys a n importa nt role in guiding tra ditiona l Ch inese medicine resea rch,cla rifying th e Ch inese medicine for preventing a nd curing disea ses mech a nism,a nd optimizing clinica l best dosa ge,eva lua ting th e interna l qua lity o
7、f prepa ra tions,improving ph a rma ceutica l dosa ge form a nd so on.In th is pa per,Tia nma extra ct a nd compound Tia nma gra nule extra ct(with th e prescription of Gastrodia 100g,Schisandra 50g a nd Ophiopogon 100g)were th e resea rch objects.It a imed to study th e ch a nges of ph a rma cokine
8、tic pa ra meters from t Tia nma extra ct a nd compound Tia nma gra nule extra ct of low,middle,h igh dosa ge before a nd a fter th e compa tibility in ra ts,a nd cla rified th e ph a rma cokinetic influence of ga strodin a fter compa tibility to furth er revea l th e ra tiona l a nd scientific conno
9、ta tions of Ch inese medicine prescription compa tibility.After ig of low,middle,h igh dose of compound Tia nma gra nule extra ct a nd Tia nma extra ct(equiva lent to ga strodin 50,100,200mg kg-1)to ra ts respectively,th e pla sma sa mples were collected a t different times a nd trea ted with meth a
10、 nol a nd a cetonitrile to precipita te protein.Th e contents of ga strodin in pla sma were determined by HPLC meth od.Th e mea n pla sma concentra tion-time curves of different medica tion a dministra tion tea ms were processed by WinNonlin 5.2.1 ph a rma cokinetic softwa re.Th e ph a rma cokinetic
11、 pa ra meters of different medica tion a dministra tion tea ms were a na lyzed by SPSS sta tistics 17.0 softwa re.Th e ch a nges of drug concentra tion in vivo exh ibited linea r kinetics over th e dosa ge ra nge of 50-lOOmg-kg1,but wh en th e dosa ge wa s 2CX)mg-kg-1,th e nonlinea r kinetic propert
12、ies exh ibited.Th e compa tibility of Ma idong a nd Wuweizi with Tia nma dela yed th ena bsorption,reduced th e elimina tion ra te a nd prolonged th e a ction time of ga strodin in vivo.Key words:compound Tia nma gra nula;ga strodin;compa tibility;ph a rma cokineticsHI缩略词(Abbreviations)缩略词英文全称中文全称PK
13、-PDph a rma cokinetics-ph a rma codyna mics药动学与药效动力学HPLCh igh performa nce liquid ch roma togra ph y高效液相色谱DADdiode a rra y detector二极管阵列检测器rcorrela tion coefficient相关系数Uunit单位LOQlimit of qua ntifica tion最低定量限QCqua lity control质量控制RSDrela tive sta nda rd devia tion相对标准偏差C(ma x)concentra tion(ma ximum
14、)达峰浓度MRTmea n retention time平均滞留时间Tl/2biologica l h a lf-life time of ke消除相生物半衰期Tm axth e time to rea ch pea k concentra tion达峰浓度时间AUCa rea under th e curve约浓度-时间曲线F面积CL/F(s)clea ra nce清除率Vz/F(c)a ppa rent volume of distribution表观分布容积SPFspecific pa th ogen free无特殊病原体IV目录摘 要1Abstract”n略 词iv第一章绪论-11 中
15、药复方配伍规律研究的现状-11.1 从药理学角度研究复方中药配伍规律.11.2 从体外化学成分变化角度研究复方中药配伍规律.213从药动学角度研究复方中药配伍规律.21.4 从血清化学成分变化角度研究复方中药配伍规律.32 中药复方配伍规律研究应遵守的原则和注意事项-43 中药药动学研究的现状-53.1 中药药动学研究的意义与主要研究方法.53.2 中药药动学研究的主要进展与存在的问题.94 选题依据与研究内容-114.1 复方天麻颗粒的处方组成与临床应用.114.2 复方天麻颗粒的君臣佐使及主要药效成分.114.3 天麻制剂中天麻素的药动学研究概况.134.4 研究内容.14第二章 天麻提取
16、物中天麻素在大鼠体内药动学研究-152 材料与方法-152.1 药品与试剂.152.2 实验动物.152.3 实验仪器.162.4 天麻提取物灌胃样品的制备及提取物中天麻素的含量测定.162.5 血浆样品处理及色谱条件.172.6 数据处理方法.17v3 实验结果183.1 方法专属性.183.2 标准曲线制备.183.3 精密度、重现性及稳定性.193.4 回收率实验.203.5 血药浓度及药时曲线.213.6 药动学参数.234 讨论24第三章 复方天麻颗粒提取物中天麻素在大鼠体内药动学研究-251 前 百 252.1 药品与试剂.252.2 实验动物.252.3 实验仪器.252.4 复
17、方天麻颗粒提取物灌胃样品的制备及提取物中 天麻素的含量测定.262.5 血浆样品处理及色谱条件.262.6 数据处理方法.273.1 方法专属性.273.2 标准曲线制备.283.3 精密度、重现性及稳定性.283.4 回收率实验.283.5 血药浓度及药时曲线.283.6 药动学参数.30第四章复方天麻组方配伍对天麻素药动学的影响-331 实 验方法 332 实验结果-333 irVI3.1 配伍对天麻素药动学的影响.343.2 血浆样品的前处理方法.353.3 内标的选择.353.4 选用作为考察指标的依据.36参考文献37附谢一致44vn第一章结论第一章绪论1 中药复方配伍规律研究的现状
18、中药复方是在中医基础理论指导下,针对某一病证,辨证论治,按君臣佐使 等组方原则组成的。它是中医辨证论治理论精髓的具体表现形式,其中配伍又是 方剂发挥药效的关键,中医的辨证论治正是通过方剂的配伍变化来实现的。方中 各药配伍后可起到协同或拮抗或使原有性能改变的作用,从而对机体进行整体调 节。中药作用的物质基础是其中所含的化学成分,因而不同的配伍决定了药效成 分不同的吸收、分布和排泄的动力学特征;不同的配伍方式决定了药效成分不同 的代谢转化途径;复方中药效成分在体内的量变和质变是中药配伍变化导致其疗 效和对应证候差异的物质基础。随着中草药使用的普及,中药配伍研究已成为高技 术含量创新中药的研究、产业
19、现代化和中药国际化的突破口。中药配伍研究经历 从饮片到成分、从体外到体内、从单一方法研究到多学科技术融合的历程,主要 是以拆方、药对、化学物质为对象进行研究,多从分析复方的作用机理和主要药 效物质基础入手,通过复方配伍后的药效对比、体外化学成分变化、药代动力学变 化、血清药物化学等方面进行研究。1.1 从药理学角度研究复方中药配伍规律在复方药理研究方面,主要是观察配伍变化与药理效应变化之间的关系。复方 的不同配伍会导致药效的强弱、方向,甚至药效性质发生变化。中医临床为求“气 行血”之功,常将气药与血药配伍使用。而现代实验研究证明,黄黄、香附与当 归、川尊、赤芍配伍可较单用活血药更明显的改善各种
20、血液流变学指标,抑制凝 血酶诱导的正常、“血淤”大鼠血小板聚集及体外血栓的形成,证明两类药配伍 呈现出明显的协同作用,丰富了“气血相关”这一中医理论。张仲景的乌头汤,常 用于治疗风湿痹证,其中川乌与白芍是经典的寒热配伍。研究表明此两药配伍对 大鼠继发性佐剂关节炎的疗效显著优于单味药,表现出明显的配伍优势。李建荣 等观察了黄连配伍黄苓对大鼠离体红细胞渗透性的影响,发现黄苓可以显著拮抗 较高浓度的黄连对体外红细胞脆性的影响,提示该两药配伍可适当减少不良反应湖北大学硕士学位论文的发生。复方药理效应的研究方法,是从药理学角度对复方中各药(或药组)的作 用、地位及其相互关系进行探讨,证明复方中各药味间具
21、有协同或拮抗的相互作 用,复方中各组成药物在复方中具有君臣佐使“不同的地位,在一定程度上验证 了复方组成的合理性及配伍应用的优越性。然而,该研究方法主要以某种药效为考 察指标,不能从宏观综合调节水平进行药效分析,脱离了中医证”的概念,因此,难 以客观揭示复方的组方原理;而且对复方的物质基础与药效之间的内在关系认识 不清,难以从根本上阐明复方配伍规律及其科学内涵。1.2 从体外化学成分变化角度研究复方中药配伍规律中药复方发挥药效的物质基础是其配伍后化学成分。中药复方的优势在于方 中各药配伍后可起到协同或拮抗的作用从而对机体进行整体调节。配伍后其化学 成分并不等于单味药化学成分的简单相加,而是使原
22、有的某些成分发生了量的变 化或是产生了新的化合物,从而表现出了减毒、增效甚至产生单味药不具备的药理 活性。裴妙荣等运用薄层色谱扫描法测定四逆汤中附子与甘草配伍前后化学成 分的变化,发现附子中3种有毒乌头生物碱随甘草的增加而呈线性减少,而甘草酸 含量在配伍后也明显降低。陈建萍等利用液质联用法得到相同结果。裴妙荣等对 四逆汤中甘草和附子配伍进一步研究表明甘草次酸能与乌头生物碱形成复盐,此 盐可在体内逐渐分解,避免了机体因短时间内吸收大量乌头生物碱而引起的中毒 反应,从而验证了传统“附子得甘草性缓”中医理论。在对生脉散的研究中 首次发现并分离鉴定生脉散合煎液中人参、麦冬、五味子三药不含的化学成分5-
23、羟甲基乙糠醛(5-HMF),此成分是麦冬与五味子共煎过程中生成的,并与量的配伍 有关,深入研究表明5-HMF具有抗氧化和抗心肌缺血的药理活性。中药复方的化 学成分是复方发挥疗效的根本。通过体外研究已经发现了大量的活性成分,为解析 复方做出了巨大贡献。但是,复方的化学组成并不能代表其在体内发挥生理效应的 化学形式。因而,仅从体外化学成分的变化角度来说明配伍药物的相互关系,很难 阐明复方的配伍规律。1.3 从药动学角度研究复方中药配伍规律临床药学认为中药复方中众多成分只有进入血中,才能直接发挥疗效。体内复 2第一章绪论.方来源的化学成分,更能代表该方的整体药效,因而复方配伍规律的研究也就必 然从体
24、外转入体内。近年来,复方配伍对复方的药代动力学影响的研究已成为热点。对佛手散的研 究中刘晓东等g测定对大鼠灌胃川茸、当归及其配伍后阿魏酸的药代动力学参数,结果表明,不同药物配伍后阿魏酸吸收程度存在差异。尽管佛手散组阿魏酸剂量 高于当归组和川茸组,但在血浆中阿魏酸浓度显著低于单用川茸组和当归组。进 一步研究表时,佛手散组中阿魏酸的吸收程度低可能不是剂量过高所致,而是存 在某种抑制阿魏酸吸收的因素;当归与川茸合用后,血浆中阿魏酸的浓度不是两 单味中药的浓度相加,而是显著低于单味中药,提示阿魏酸可能不是佛手散的主 要有效成分。刘晓东等对佛手散的药效学研究中证实该结果。刘东锋等3对四 逆散中芍药昔进行
25、研究,结果表明复方配伍后芍药甘的生物利用度显著降低,提 示芍药昔可能不仅以原形药的形式发挥药理作用,还存在活性代谢物,配伍方中 其他化学成分促进了芍药昔的代谢转化。通过配伍研究贺丰等I发现,麻黄汤中 _一 臣药、佐药、使药可以共同提高君药中麻黄碱的吸收利用程度,减少蓄积,避免 不良反应。以上研究均从物质基础角度阐明了中药中君臣佐使的配伍原理及其科 小 学内涵,为揭示配伍药物在复方中的作用及地位奠定了技术基础,在指导中药研 究、评价制剂内在质量、改进药物剂型、阐明中医药防病治病机制、优化临床给.药方案等方面发挥了重要作用。1.4 从血清化学成分变化角度研究复方中药配伍规律20世纪末,王喜军教授提
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