贯叶连翘提取物抗抑郁作用的药效学研究及机理初探.pdf
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1、摘要3中文摘要抑郁症是严重威胁人类身心健康的精神性疾病,目前全世界抑郁症的发病率高达 5%T2%,其中再发病率约为50%,每年约有15%的抑郁症患者自杀身亡。抑郁症所造 成的经济损失也是巨大的,在美国仅1992年的经济损失约为400多亿美元,大部分 均来自患者工作能力的降低和丧失。因此,如何有效的治疗抑郁症已受到人们的广 泛重视。目前临床使用的抗抑郁药有20多种,其作用机制多数与脑内单胺递质有关。贯叶连翘提取物临床拟用于治疗轻到中度抑郁症。本研究根据治疗抑郁症的主要 药效研究要求选做相关实验。实验结果如下:1、贯叶连猛提取物对应激所致抑都模型的影响;白1黄叶连也提取物对大鼠强迫游泳不动时同的影
2、哨 大鼠连续给药7天,末次给药后1小时将大鼠放入水中,观察记录15分钟内不动 时间,并进行组间比较。实验结果表明,受试药的三个剂量(150mg/kg、75mg/kg、37.5nig/kg)均可显著减少大鼠的强迫游泳不动时间(pV0.01,P0.05)。1.2贯叶连翘提取物对小鼠强迫游泳不动时间的影响小鼠连续给药7天后进行实验。即将小鼠放入水中,观察6分钟,记录后4分钟 内各组不动时间并进行组间比较.实验结果表明,受试药的三个剂量组(150mg/kg、75mg/kg、37.5mg/kg)在试验中能显著减少小鼠的强迫游泳不动时间(P 0.01,P 0.05)。1.3贯叶连也提取物对小鼠悬尾不动时同
3、的影响连续灌胃给药7天,观察贯叶连翘提取物对小鼠悬尾实验不动时间的影响,实验 结果显示贯叶连翘提取物150mg/kg、75mg/kg连续灌胃给药7天,可明显 减少小鼠的悬挂不动时间(p0.01).1.4贯叶连也提取物对慢性应激押都模型大鼠的行为学影响采用慢性应激抑郁模型。造模大鼠均采用孤养的方法,并接受21天的长期应激 刺激,包括:3次24小时禁食,3次24小时禁水,3次逋宵照明,3次4C冷水游泳 5分钟,3次45.C烘箱热烘5分钟,3次1分钟夹尾,3次30分钟高速水平振荡。每 天随机给予一种刺激。造模期间连续灌胃给药,观察造模后,药物对模型大鼠行为 学的影响。结果显示:造模后慢性应激抑郁模型
4、大鼠糖水摄入量显著降低;敞箱走 格数与站立数显著降低(与对照组比较,p0.01);大鼠跳台行为学表现为训练时潜 伏期与测试时停留期显著延长(与对照组比,P0.05)o贯叶连翘提取物各剂量可显 著增加慢性应激抻郁模型大鼠糖水摄入量(与模型组比较,pvO.Ol),并可显著增加 慢性应激抑郁模型大鼠敞箱实验中走格数与站立数(与模型组比较,p0.05,pv0.01);15Omg/kg、75mg/kg可显著减少慢性应激抑郁大鼠跳台实验中错误反应的停留期(与 模型组比较,p0.05 说明,贯叶连翘提取物能够改善慢性应激抑郁模型大鼠的快 感缺失,学习记忆能力下降等症状,具有一定的抗抑郁作用厂一2、贯叶连翘提
5、取物对脑损伤一奥球破坏模型的影晌:驻鼠嗅球损毁后出现许多行为学改变,如自发活动增加、学习记忆能力下降、应 激反应增强等。本研究采用大鼠嗅球破坏模型,观察贯叶连翘提取物对大鼠敞箱实4 贯叶连超提取物抗抑郁作用的药效学研究及机理初探验、跳台实验和避暗实验中行为变化的影响。敞箱实验证明:贯叶连翘提取物 150mg/kg可显著降低嗅球破坏大鼠走格数与站立数(与模型组比较,p0.05);75mg/kg、37.5mg/kg可显著降低嗅球破坏大鼠的走格数(与模型组比较,p0.05)o 跳台实验证明:贯叶连翘提取物150mg/kg可显著延长训练时的潜伏期及缩短测试期 在铁栅上的停留时间(与模型组比,p0.05
6、,p0.01)o 75mg/kg组可显著减少训练 期与测试期的停留时间(与模型组比,P0.05)在避暗实验中,贯叶连翘提取物 150mg/kg、75mg/kg能明显延长嗅球破坏大鼠测试实验中的潜伏期(与模型组比,P0.05).并且各剂量均能减少钻洞次数(与模型组比,p0.05、p0.01),说明贯 叶连翘提取物能对抗好破坏引起的大鼠自主活动增强,改善情绪并能提高模型大 鼠的学习记忆能力。尸厂3、贯叶连翘提取物对利血平,五羟色氨酸作用的影响;色1黄叶连逋提取物对小鼠腹腔注射利血平的影晌 连续给药7天后,小鼠腹腔注射利血平,观察各组体温下降的情况(t-检验),以 及各组运动不能和睁眼不能的动物数面
7、检验).实验结果表明,贯叶连翘提取物各剂 量组连续灌胃给药7天可显著对抗小鼠利血平腹腔注射所引起的体温下降、显著对 抗腹腔注射利血平所引起的运动不能及眼睑下垂,说明该药具有明显的对抗利血平 作用。3.2%叶连意提取物对小鼠腹腔注射五羟色氨嗖的影响连续给药7天后,小鼠腹腔注射五羟色氨酸,观察各组动物甩头数,结果显示贯 叶连翘提取物各组的小鼠甩头数明显增加(P paoi),说明该药能够增加脑 内突触间隙五羟色胺的水平。具有抗抑郁样作用广式 4、贯叶连翘提取物对大.小鼠自主活动的影晌)童叶连翘提取物300mg/kg,150mg/kg、75mg/kg组对大鼠、小鼠自主活动均无明 显影响。说明该提取物对
8、中枢神经系统无兴奋或抑制作用.尸一5.贯叶连也提取物对慢性应微抑部大鼠脑组织5-HT.NB表达的影响,6.1黄叶连也提取物对慢性应激抻都大鼠脑组织5-HT表达的影响免疫组化研究结果证明正常组大鼠脑皮质内可见I VI层均有5-HT阳性细胞,5-HT表达在细胞的细胞质内,呈深棕色,核区呈阴性,海马CA1-CA4区锥体细胞 层均表达5-HTo模型组大鼠脑皮质和海马锥体细胞层的5-HT的表达与正常组比较,明显减弱,5HT阳性细胞数量也明显减少。百优解组、大剂量组、中剂量组大鼠皮 质H-V层及海马锥体细胞层均有5-HT的表达,且与模型组大鼠比较,5-HT的表达 明显增强,阳性细胞数量也明显增多。小剂量组
9、大鼠脑皮质R.I V层有5-HT的表达,但位置比较局限,主要出现在额叶皮质内,海马锥体细胞层5-HT的表达较弱。结果 表明贯叶连翘提取物能促进慢性应激抑郁大鼠脑皮质、海马5-HT的表达,说明该药 的抗抑郁作用可能与提高脑内突触间隙5-HT水平有关。5.2黄叶连翘提取物对慢性应激抑郁大鼠脑组织NB表达的影响免疫组化研究结果证明正常组大鼠脑皮质内可见I VI层均有NE阳性细胞,但 主要集中在nVI层,NE表达在细胞的细胞质内,呈深棕色,核区呈阴性,同时血 管壁也有表达.模型组大鼠脑皮质NE的表达与正常组比较,明显减弱,NE阳性细 胞数量也明显减少且颜色变浅。百优解组、大剂量组、中剂量组大鼠皮质NE
10、表达在 U-V层,且与模型组大鼠比较,NE的表达明显增强,阳性细胞数量也明显增多,颜色显著加深。小剂量组大鼠脑皮质I I-I V层有NE的表达,但与阳性药组、大剂量摘要5组、中剂量组比较表达较弱,比模型组较强。结果表明脑突触间隙NE水平增加可能 是贯叶连翘提.抗抑郁作用的一个环节。综上所述丁贾叶连翘提取物在整体动物行为学实验中表现出明显的抗抑郁作用,并初步证明其作用机理可能与增强大脑皮质和海马5-HT、NE的表达有关。关键词:贯叶连翘提取物利血平拮抗模型 免疫组应激模型 嗅球损饬模型5-羟色氨酸诿导的甩头模型 单胺类递质6贯叶连翘提取物抗抑郁作用的药效学研究及机理初探AbstractThe i
11、ndications for S t.J ohns wort preparation comprise the patients with mild or moderate depression.Our study includes relative experiments underlying the standard for primary pharmacologic effects of anti-depressant medicine.1.Effects of Hypericum extract on the stress-induced depressant model in rod
12、ent.1.1 Effect of Hypericum extract on the forced swimming test(FS T)with ratsCompared with the results of each group in the FS T,we found that the three doses of Hypericum extract significantly reduced the immobility time(P0.01,P0.05 compared wi th control).1.2 Effect of Hypericum extract on the fo
13、rced swimming test(FS T)with mouseThe findings revealed that S t.J ohns wort 150mg/kg、75mg/kg、37.5mg/kg can reduce the immobility time in the FS T(P0.01,P0.05 compared with control).1.3 Effect of Hypericum extract on the tail suspension test with mouse I n this study,we reported that three doses of
14、S t J ohns wort extract significantly diminished the immobility time(P0.01 compared wi th control).1.4 Effect of Hypericum extract on the chronic stress depressant model with ratsAfter chronic unpredictable stress which exerted on each rat excluding the control ones for 21 days,we found that the Hyp
15、ericum extract can improve the symptoms which appeared in the model rats.The three doses of Hypericum extract(150mg/kg.75(ng/kg.37.5mg/kg)all increased the quantity of the water wi th carbohydrate which was drunk by rats.The numbers of crossings and rear i ngs in the open field tes t(OF)were increas
16、ed as well.Meanwhi le,the time spent on the metal board which can attract the rats by electric power was decreased by the Hypericum extract 150mg/kg and 75mg/kg.2.Effect of Hypericum extract on the behavior of rats with the olfactory bulb impairmentI n this study,we used the model called olfactory b
17、ulb impairment with the rats to assess the antidepressant activity by Hypericum extrat.The results showed that S t.J ohns wort extract had some act ions in the behavior of the rats.I n the open field test(OF),the numbers of crossings and rearings were decreased.S o this preparation can reduce the au
18、tomatic act ion of the rats.Addi tiona1ly,there were two passive avoidance tests in this study.I n the step-down test,the time spent on the metal board was decreased at the doses of 15 0mg/kg and 75mg/kg(P0.01 compared wi th vehicle),and in the other test called step through,i t diminished the total
19、 number of entries at each dose(P0.01 compared with vehicle).3.Effects of Hypericum extract on the reserpine reversa 1 test and 5-HTP induced head-twi tches wi th mouse3.1 Effect of Hypericum extract on the reserpine reversal test with mouse Af ter admini strat ion of Hypericum extract for 7 days,i
20、t can notablyAbstract7a 1 leviate the symptoms of the ptos is,akinesia and hypothermia which occurred in the vehicle group(P0,01,P0.05).S o the results showed that Hyper icum extract was an ant i-reserpine reversal prepara t ion.3.2 Effect of Hypericum extract on the 5-HTP induced head-twi tches wit
21、h mouseAs predicted before,S t.J ohns wort extract elevated the number of the head-twi tches with mouse(P0.05,P0,01 compared with vehicle).4.Effects of Hypericum extract on the automatic action in rodentAccording to our findings,there were no s i gnif icant eff ects on the automat ic action in roden
22、t.This demonstrated that this extract cant stimulate or depress the centra 1 nervous system.5.Eff ects of Hypericum extract on 5-HT and NE levels in brain t issues of the chronic stress depressant rats5.1 Effects of Hypericum extract on 5-HT levels in brain t issues of the chronic stress depressant
23、ratsCompared with the control group,5-HT levels in cor tex and hippocampus of model one were significantly diminished.I n this immunohistochemica 1 study,we reported that S t.J ohns wort extract treatment modulated neuro transmi t ter levels related to the serotonin system in rat brain.The high-dose
24、 and middle-dose of Hypericum extract elevated 5-HT levels in the rat cortex I I-V and hippocampus,and caused a significant increase of 5-HT levels and positive cells in regard with the vehicle group.However,the effects of the low-dose one on what described above were relavitely s1ight.5.2 Effect of
25、 Hypericum extract on NE levels in brain t issues of the chronic stress depressant ratsThe f indings of immunohistochemical exper iment demonstrated that compared with control,the NE levels were decreased,the number of the NE pos i t ive cells was reduced and their color became 1ighter in model grou
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