丹参提取物中有效成分的质量控制及药动学的研究.pdf
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1、博士学位论文丹参提取物中有效成分的质量控制及药动学研究沈阳药科大学博士学位论文中文摘要丹参提取物中有效成分的质量控制及药动学研究摘 要丹参(Radix e t Rhizoma Salviae Miltiorrhiza)为唇型科植物丹参(51以5 miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎,主要药效成分包括脂溶性的丹参酮类和 水溶性的丹酚酸类。本文通过对不同来源药材中两类主要成分的含量相关性研 究,提取工艺研究,药材及提取物的主要组分及稳定性研究,探讨主要成分不同 存在状态时的相互影响,在此基础上,研究了不同极性的两类物质的双向载药脂 质微球制备工艺,并对其在单用和不同比例配伍时大鼠体内
2、外药物动力学及相互 作用进行了研究。参照药典方法对来源于主产区的不同产地的栽培丹参及市售商品丹参进行 了鉴别及化学成分含量测定。结果表明丹参药材来源单一,薄层色谱及红外光谱 行为无明显差异,但其主要指标性成分含量差异较大;药材中脂溶性指标成分之 间存在含量相关性,水溶性指标成份之间亦存在含量相关性,而水溶性成份及脂 溶性成分之间含量无相关性。对丹参不同极性有效成份的提取工艺进行了研究。结果显示,采用超临界二 氧化碳萃取技术先提取丹参中的脂溶性成分,后对药渣进行水溶性成份提取的先 进工艺,可使药材中的有效成分得以充分利用。确定了超临界提取的最佳工艺参 数为:萃取压力为25MPa,萃取温度为50,
3、萃取时间为2.5小时,携带剂为 为95%的乙醇;水溶性成份提取工艺为:干燥药渣加8倍量水,浸泡4小时后,煎煮两次,每次2小时,滤液加95%乙醇使醇浓度达60%,冷藏静置40小时,.滤液浓缩后上D101大孔吸附树脂吸附,5。%乙醇洗脱,滤液浓缩后冷冻干燥。通过对丹参药材、脂溶性提取物及对照品的甲醇提取物稳定性考察,表明丹 参酮U A及隐丹参酮易受温度、pH、光照的影响而发生降解。与纯品对比,药材 及提取物中的其他成分对丹参酮IIA及隐丹参酮的降解有延缓作用,弱酸环境下 其稳定性较好。通过对丹参药材、水溶性提取物、脂溶性提取物及对照品UPLC-ESI-MS色 谱及质谱行为研究,从中分离检定了 20
4、个化合物,其中水溶性成份10个,脂溶沈阳药科大学博士学位论文中文摘要性成分7个,未知3个。对指标成分丹参酮IIA及丹酚酸B进行了不同碰撞能量 下的ESPMS裂解规律研究,指出丹参酮HA的裂解特征是正离子模式下出现碎 片m/z280、277、262、252、249;丹酚酸B的裂解特征是负离子模式下形成m/z519、321、339、295的碎片离子。分别对丹参脂溶性提取物、水溶性提取物及不同比例的两种提取物混合物中 丹参酮IIA、隐丹参酮及丹酚酸B的大鼠体外血浆及肝匀浆降解动力学进行了研 究。结果表明,.0.2mg/ml的脂溶性提取物中丹参酮HA及隐丹参酮在血浆中随 血浆浓度升高,降解速率减小;6
5、0mg/ml的水溶性提取物中丹酚酸B在不同浓度 血浆中降解速率没有明显变化;在肝匀浆中三个化合物均随肝匀浆浓度上升降解 速率增大。水溶性提取物与脂溶性提取物按不同比例(20:1,10:1,5:1)混 合后在20%血浆及20%肝匀浆中,丹参酮IIA的降解速率与混合前比较明显降低;隐丹参酮及丹酚酸B的降解速率与混合前比较,在20%血浆中略有上升,在20%肝匀浆中均显著下降。两种提取物混合后,在血浆和肝匀浆液中的确发生了代谢 性药物的相互作用。,研究了丹参双相载药脂质微球注射液的处方、工艺及制剂的理化性质。结果 显示,丹参双向载药脂质微球注射液呈现棕褐色,粒径分布在200nm左右,电位在-2040m
6、v之间,灭菌前后外观形态,粒径以及电位值均无明显变化,水溶性成份主要分布于水相当中,脂溶性成份主要分布于油相当中。分别采用静脉及口服给药方式,对丹参脂溶性提取物、水溶性提取物及两种 提取物混合物中丹参酮IIA、丹酚酸B的大鼠体内药物动力学进行了研究,建立 了血浆中丹参酮HA和丹酚酸B同时测定的UPLC/MS-MS分析方法。结果表明,静脉注射混合提取物乳剂比相应等剂量脂溶性提取物乳剂和水溶性提取物溶液 剂的丹参酮U A和丹酚酸B的AUC显著提高214倍,低剂量组和中剂量组提 高至2倍,高剂量组分别提高至约14倍和5倍(pvo.01);血浆清除率(CLt)显著 降低(pvO.Ol),达峰浓度(Co
7、-o83h)显著升高(pvO.Ol)。口服给高剂量和中剂量的混合 提取物混悬液比相应等剂量脂溶性提取物混悬液和水溶性提取物溶液剂所测得 丹参酮HA和丹酚酸B的AUC显著性提高(pV0.05);高剂量和低剂量组测得 丹参酮IIA和丹酚酸B的总血浆清除率CLt显著降低(pCO.Ol)。两种提取物 混合后,在大鼠体内发生了代谢性药物的相互作用。2沈阳药科大学博士学位论文中文摘要关键词:丹参;脂溶性提取物;水溶性提取物;提取工艺;质量控制;UPLC-ESI-MS;药物动力学;相互作用3沈阳药科大学博士学位论文Abst ra ctSt udies on t he Qua lit y a nd Pha r
8、ma cokinet ics of t he Act ive Component s in Ext ra ct s of Salvia miltinorrhizaAbst ra ctRadix Salvia Miltiorrhizae is the drie d root of Salvia miltiorrhiza Bge.The main pharmacological active ingre die nts are the hydrosoluble compone nts salvianolic acids and liposoluble compone nts dite rpe no
9、id tanshinone s.In this study,the corre lativity of conte nt from diffe re nt source s,e xtraction te chnology,the main compone nts and the stability of crude drug and e xtracts we re inve stigate d to re ve al the inte ractions be twe e n the k e y compone nts in diffe re nt conditions.On the basis
10、 upon,formulation te chnology of bidire ctional drug-loade d lipid microsphe re of the two diffe re nt polar compone nts was studie d.Also,the pharmacok ine tics in rats afte r administration of single and mixe d compone nts in diffe re nt ratios and compone nts inte ractions we re studie d.Accordin
11、g to Chine se Pharmacopoe ia,cultivate d and conune ricall available Salvia Miltiorrhizae from diffe re nt habitats we re ide ntifie d and assaye d.It was found that the source of Salvia Miltiorrhizae was single and the re was no significant diffe re nce in thin-laye r chromatography(TLC)as we ll as
12、 infrare d spe ctrum.Howe ve r,diffe re nce s in conte nts of main inde x compone nts we re of significance.It was also found that the conte nt of dite rpe noid tanshinone s e xiste d a corre lativity,as we ll as salvianolic acids.But the re was no corre lativity of conte nt be twe e n tanshinone s
13、and salvianolic acids.:.zExtraction te chnology of active ingre die nts with diffe re nt polarity in Salvia Miltiorrhizae was inve stigate d.The re sult showe d that the active ingre die nts could be fully e xtracte d afte r supe rcritical carbon dioxide e xtraction of dite rpe noid tanshinone s fro
14、m Salvia Miltiorrhizae crude drug,the n e xtracting alvianolic acids from the he rb re sidue.The optimum condition of supe rcritical e xtraction was as follows:e xtracting pre ssure:25Mpa,e xtracting te mpe rature:50,e xtracting time:2.5h and e thanol was adde d as a cosolve nt.The e xtraction proce
15、 ss of salvianolic acids was discribe d be low.4沈阳药科大学博士学位论文Abst ra ctSoak ing dry he rb re sidue in 8 volume s of wate r for 4 hours,the n de cocting twice for 2 hours e ach time,95%e thanol was adde d to filtrate until the conce ntration of e thanol was 60%.Afte r storage in cold for 40 hours,conc
16、e ntrate d filtrate was e lute d on a column of D101 macroporoxis re sin by 50%e thanol.The e luate was finally fre e ze-drie d.By studying the stability of Salvia Miltiorrhizae crude drug,liposoluble e xtracts and the standard me thanol solution,it indicate d that tanshinone IIA and cryptotanshinon
17、e we re vulne rable to te mpe rature,pH and light and prone to de grade.Compare d with pure substance s,othe r compone nts in crude drug and e xtracts could de lay the de gradation of tanshinone IIA and cryptotanshinone.In addition,tanshinone IIA and cryptotanshinone we re more stable unde r we ak a
18、cid condition.According to the UPLC-ESI-MS chromatographic and mass spe ctral be haviors of Salvia Miltiorrhizae crude drug,salvianolic acids,dite rpe noid tanshinone s and re fe re nce substance s,20 compounds have be e n se parate d and ide ntifie d including 10 wate rsoluble compone nts,7 liposol
19、uble compone nts,and 3 unk nown compone nts.Base d on the re se arch of ESI-MS fragme ntation pathways of tanshinone IIA and salvianolic acid B at diffe re nt collision e ne rgy,fragme nts of tanshinone IIA at m/z280,277,262,252 and 249 in the positive ion mode we re obtaine d.With re spe ct to salv
20、ianolic acid B,fragme nts at m/z519,321,339 and 295 in the ne gative ion mode we re forme d.The in vitro de gradation k ine tics in rat plasma and live r homoge nate of tanshinone II A,cryptotanshinone in dite rpe noid tanshinone s,salvianolic acid B in salvianolic acids and mixe d e xtract in the d
21、iffe re nt proportion we re inve stigate d.The re sult indicate d that with the incre asing of plasma conce ntration,the de gradation rate of 0.5mg/ml tanshinone IIA and cryptotanshinone in plasma was was de cre ase d;the de gradation rate of salvianolic acid B in 2.97mg/ml salvianolic acids in diff
22、e re nt conce ntration of plasma had no obvious change;the de gradation rate s of the thre e compounds in live r homoge nate was high with the incre asing conce ntration of live r homoge nate.Afte r mixing di te rpe noid tanshinone s and salvianolic acids in diffe re nt ratio(20:1,10:1,5:1),the de g
23、radation rate of tanshinone IIA was obviously lowe re d.The de gradation rate of cryptotanshinone and salvianolic acid B was slightly incre ase d in 20%plasma and de cre ase d significantly in 20%live r homoge nate.In summary,inte raction of drugs me tabolism in plasma and live r homoge nate沈阳药科大学博士
24、学位论文Abst ra ctoccurre d.Formulation,proce ss and physicoche mical prope rtie s of bidire ctional Salvia Miltiorrhizae lipid microsphe re inje ction we re studie d.It showe d that the color of bidire ctional drug-loade d lipid microsphe re inje ction of Salvia Miltiorrhizae was dark brown.The particl
25、e size of the inje ctionwas about 200nm with-pote ntial-20-40mv.The appe arance,particle size and-pote ntial had no significant changebe fore and afte r ste rilization.Salvianolic acids mainly distribute d in wate r phase and dite rpe noid tanshinone s mainly distribute d in oil phase.By intrave nou
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