DB14∕T 2548-2022 制药企业质量控制 生物检定实验室管理规范(山西省).pdf
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1、ICS03.120.10CCS A1614山西省地方标准DB 14/T 25482022制药企业质量控制 生物检定实验室管理规范2022 - 09 - 30 发布2022 - 12 - 30 实施山西省市场监督管理局发 布DB 14/T 25482022I目次前言 . II1范围 . 32规范性引用文件 . 33术语和定义 . 34机构与人员 . 45设施与环境 . 56仪器与设备 . 77实验系统与实验材料 . 88标准物质 . 109质量标准与检验方法 . 1110记录与数据管理 . 1211取样与样品管理 . 1312质量控制与质量保证 . 14参考文献 . 16DB 14/T 2548
2、2022II前言本文件按照GB/T 1.12020标准化工作导则第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本文件由山西省药品监督管理局提出。本文件由山西省药品质量管理标准化技术委员会归口。本文件起草单位:山西省检验检测中心(山西省标准计量技术研究院)、山西省药品检查中心(山西省疫苗检查中心)、山西威奇达光明制药有限公司、山西省药品监督管理局。本文件主要起草人:朴晋华、雷岚芬、高天红、郭东、李泽红、姚春孝、王婷婷、赵思俊、王春芳、牛琪、姚羽、李琛、王玉军、赵运江、邢晓琴、董岳峰、郑丽平。DB 14/T 254820223制药企业质量控制 生物检定实验室管理规范1范围本文件规定了制药企业生物
3、检定实验室在机构与人员、设施与环境、仪器与设备、实验系统与实验材料、标准物质、质量标准与检验方法、记录与数据管理、取样与样品管理、结果质量控制与质量保证等方面的要求。本文件适用于制药企业生物检定实验室的管理。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。 其中, 注日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB 14925实验动物环境与设施GB 19489实验室 生物安全通用要求中华人民共和国药典3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1药品生物检定测定某个特定器官对某个药品的生物学反应
4、、 测定细胞水平的生化或者生理学反应、 免疫学作用下的酶反应速率或者生物学反应以及配体或者受体结合反应。 由于生物制品的复杂性, 生物检定方法的范围很广,主要包括:效价测定方法、细胞活性测定、酶活性测定、免疫测定等。3.2生物效价运用与生物学性质相关的属性, 对产品的生物活性进行定量测定。 通过测定药物产生预期的生物学效应的能力,来定量分析一个或多个组分的生物学活性。3.3质量控制为保证原料、中间体、包装材料和终产品与建立的标准规范(质量标准)在鉴别、浓度、纯度和其他性质方面一致(符合规定)所采取的所有措施,包括标准规范(质量标准)的建立、取样、检验等。DB 14/T 2548202243.4
5、期间核查为保持对设备、标准物质状态和性能的可信性,在两次检定或校准之间对其进行的核查。3.5能力验证依据预先制定的准则,采用实验室间比对的方式,评价参加者能力的活动。3.6实验室间比对按照预先规定的条件, 由两个或多个实验室对相同或类似的测试样品进行测量或检测的组织、 实施和评价。3.7异常检验结果与质量标准规定或期望结果之间具有明显差异的“非正常”检验结果。既包含不符合质量标准规定的限度范围的不合格检验结果,也包含检验结果与已有或预期的数据趋势不相匹配的超趋势检验结果,还包含虽仍然符合标准规定,但呈现异常、有疑问或者与预期值存在显著偏差的异常检验结果。4机构与人员4.1机构4.1.1药品生产
6、企业设置的生物检定实验室应符合法律、法规及法定监督管理部门的要求,确保药品检验质量。生物检定实验室必须独立于生产部门,须保证其在质量体系中的地位与作用。4.1.2企业组织机构图应明确生物检定实验室在企业中的地位,明确其与企业各部门之间的关系,确保生物检定实验室能有效履行职责。4.1.3应明确生物检定实验室的职责及与检验、校准、验证和确认等工作有关的所有人员,包括管理、检验、审核、签发报告等人员的职责、权利和岗位所需的教育、资格、培训、技术、知识、技能和经验等要求。4.1.4应具有保证生物检定实验室全体人员不受企业内部政策、资金和其他压力及利益冲突等各种可能对其工作质量产生负面影响或干扰的措施。
7、4.1.5应建立保证生物检定实验室工作质量所需的管理制度和工作程序。4.2人员4.2.1应配备与本企业生产品种相适应的管理人员和检验人员,确保人员的专业领域和数量与质量控制实验室职责相匹配。4.2.2质量受权人应至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验, 从事过药品生产过程控制和质量检验工作, 具有必要的DB 14/T 254820225专业理论和实践经验,有能力确保已放行产品的生产、检验符合相关法规、药品注册和质量标准要求。4.2.3质量控制实验室负责人应至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格)
8、和 3 年以上药品检验工作经历,熟悉生物检定实验室质量管理要求和生物检定相关技术、标准,能够确保生物检定实验室的运行符合质量管理要求。4.2.4检验人员应当具有医学、药学或生物学等相关专业教育背景大专以上学历,经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核,具有必要的知识和技能,能够按照规定程序开展检验,具有按照采用的质量标准、检验方法的要求进行检验和质量评价的能力。4.2.5从事动物实验的人员应当具有相应的专业技术教育背景,经培训考核合格,获得相应岗位资质授权后方可上岗。4.2.6从事病原微生物操作的人员应当具有相应的专业技术教育背景,经生物安全培训考核合格,获得相应岗位资质授权后方可上岗。
9、4.2.7使用特种设备(如高压灭菌器、生物安全柜等)的人员应经过专业培训并考核合格。4.2.8应有熟悉检验 、校准、方法验证和确认、结果评价的人员对检验人员提供良好的指导和监督。4.2.9应有针对性的对生物检定实验室所有人员进行培训,培训内容应与岗位要求相适应,包括但不限于相关法规、岗位职责、岗位操作规程、药品生物检定技术、药品标准、安全操作规程等。4.2.10应定期评价检验人员的持续工作能力,只有能力满足要求的人员才能独立从事检验活动。4.2.11应保留实验室人员的相关资格、能力确认、授权、教育、培训等记录。4.2.12工作人员应熟悉生物安全相关知识,实验室必要时应有生物安全责任人和生物安全
10、监督员。4.2.13实验室应当建立所有接触病原微生物、 放射性同位素等较高风险因子的相关工作人员的人员健康档案,定期接受相关体检,直接接触病原微生物的相关工作人员应当按规定接种相关疫苗。4.2.14实验室应当确保其工作人员每年进行一次体检,并根据工作岗位的需要采取必要的防护措施,最大限度地降低工作人员的安全风险,同时避免对检验工作造成不利的影响。5设施与环境5.1实验室的设置应当能满足生物检定工作的需要,并确保设施的环境条件满足工作的需要。各种设施应当布局合理、设计科学、运转正常,并具有必要的功能划分、区间隔离和系统标识,以有效地避免可能对研究和(或)检验工作造成的不利影响,并能够防止样品污染
11、和造成人员危害,保证人员安全、环境安全及试验质量。5.2开展涉及病原微生物实验活动应当设置相应防护级别的生物安全实验室或动物生物安全实验室。5.3所有动物实验应在取得实验动物使用许可证的设施内进行。实验室应配备应急电源,保障实验动物生命需要。5.4实验室的动物设施的选址、设计和建造应符合国家和地方环境保护和建设主管部门等的规定和要求,并应以保护人员健康、环境安全、保证动物实验的质量以及满足动物福利为宗旨。动物设施的环境DB 14/T 254820226条件应当与所使用的实验动物种属及其级别相符,其布局应当合理,避免实验系统、受试物、废弃物等之间发生相互污染。动物设施应当符合以下要求:生物检定、
12、微生物和放射性同位素实验室应当彼此分开;不同种属实验动物能够得到有效的隔离;同一种属不同研究或检验项目的实验动物应能够得到有效的隔离,防止不同的受试物、对照品之间可能产生的交叉干扰;具备实验动物的检疫和患病实验动物的隔离、治疗设施;当受试物或者对照品含有挥发性应提供单独的有效隔离的动物设施;当受试物或实验材料为生物危害性物质,应根据操作不同危险度等级微生物所需的实验室设计特点、建筑构造、防护设施、仪器、操作以及操作程序来决定实验室的生物安全水平。其实验室设施应符合国家有关规定,须在相应专用设施内操作,应当采取充分的去污染措施,必要时应当进行灭菌和清洗。实验室总体布局应减少和避免潜在的污染和生物
13、危害,即实验室布局设计宜遵循单方向工作流程原则,防止潜在的交叉污染;不同的功能区域应有清楚的标识。实验室应正确使用与研究或检验活动生物安全等级相对应的生物危害标识;采取相应的物理防范措施;从事分子生物学检测活动的实验室的设施应当符合国家相应规定,并采取有效措施防止交叉污染;动物设施和笼具应不影响动物健康、耐磨蚀和坚固, 保证人员安全、环境安全、试验质量以及动物福利;动物饲料、垫料存放间应相对独立设置,并进行温湿度控制和采取有效的防鼠、防虫等控制措施。5.5实验室应具备标准物质、受试物(样品)的接收、保管、配制及配制后制剂保管的独立房间或者区域,并采取必要的隔离措施,以避免可能发生的交叉污染或者
14、相互混淆,相关的设施应当满足不同的标准物质、受试样品对于贮藏温度、湿度、光照等环境条件的要求,以确保其在有效期内保持稳定。5.6与受试样品相关的设施应当符合以下要求:受试样品保管区域与实验系统所在的区域应当有效地隔离,以防止其对检验工作产生不利的影响;受试样品保管区域应当有必要的安全措施,以确保受试样品及其制剂得到有效管理;具备保存生物样本的设施;具有监测生物样本保存条件的设施,确保样本的完整性,并防止交叉污染;应具备不同实验用品的储存设施,确保实验材料、试剂、标准物质等的储存符合相关要求;对于易燃、易爆、易制毒、剧毒等化学危险品和麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等特殊管理药物及
15、病原微生物管理应符合国家的有关规定;具备能够满足实验室需要的动物设施,并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。生物安全实验室设施应设独立的通风空调系统,排出的空气不应循环使用;来自危险度为二级以上病原体操作的空气应当通过除菌过滤器排放,滤器的性能应当定期检查。DB 14/T 2548202275.7动物设施内的温度、湿度、噪声、照度、换气次数、空气洁净度、静压差和氨浓度等环境技术指标应符合国家标准实验动物环境及设施(GB14925)的要求,并定期进行监测,保留相应的记录。5.8环境监测的自控系统、 通风空调控制系统和大型高压灭菌设备等关键系统和设施设备应开展验证、确认或再
16、确认或其他有效的测试方式等活动, 并由专业人员定期进行维护维修, 确保设施设备安全运行和有效控制;应当按照详细的书面操作规程对设施进行清洁或必要的消毒。5.9病原微生物和放射性同位素实验室,须符合国家相关法规要求,经行业主管部门批准或备案。实验室的布局、 设施和设备配备及废弃物的处理能够有效避免对样品造成的污染、 对人员健康的危害和对环境造成潜在的污染,不能超范围开展实验活动。5.10应当具备收集和处置实验废弃物的设施。 实验室废弃物应按环境保护及生物安全的有关规定进行处理,对不在机构内处置的废弃物,应当具备暂存或者转运的条件,并交由具备相应资质的专业机构进行处理。5.11从事无菌检查、微生物
17、限度检查与生物检定的实验室,应当单独分设,并符合生物安全和洁净环境的有关规定。5.12依规存放、使用危险化学品(如易燃、易爆、易制毒、易制爆、剧毒品)、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、菌毒种和感染性样本。各类压力容器应当有安全保证设施。5.13用于数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统(或者包含有计算机系统的设备)应当进行适当验证。计算机化系统所产生的电子数据应当有审计追踪的功能,以确保数据的可追溯性、完整性和有效性。5.14实验室配备的压力容器等特种设备,应按照国家有关规定进行管理,并由具有资质、经过授权的人员操作。5.15应定期使用生物指示物检查灭菌设备的效果并记
18、录, 指示物应放在不易达到灭菌的部位。 日常监控可以采用物理或化学方式进行。6仪器与设备6.1实验室应当配备与其生物检定工作相适应的仪器设备。仪器设备的种类、数量和技术参数应当满足生物检定及质量标准研究等工作的需要,应当有必要的备品、备件和附件。对每台仪器设备或其装置应当加贴唯一性标识和校准标识。6.2应建立和保持检验设备管理程序,确保设备的配置、使用和维护满足检验工作要求。6.3应对影响检验检测结果的准确性或有效性或计量溯源性有要求的设备,包括用于测量环境条件等辅助测量设备有计划地实施检定或校准。 检验设备在投入使用前, 应根据其对检验检测结果影响的程度采用核查、检定或校准等方式确认其是否满
19、足检验检测的要求。6.4用于设备功能核查的参考标准应满足溯源要求,无法溯源到国家或国际测量标准时,应保留检验检测结果相关性或准确性的证据; 当需要利用期间核查以保持设备的可信度时, 应建立和保持相关的程序;针对校准结果产生的修正信息,应确保在其检测数据及相关记录中加以利用并备份和更新。DB 14/T 2548202286.5所有需要检定、校准或有有效期的设备应使用标签、编码或以其他方式标识其检定、校准的状态或有效期。检验检测设备应由经过授权的人员操作并对其进行正常维护。6.6应对主要检验检测设备及其软件建立档案。设备档案包含但不限于以下内容:设备及其软件的名称;设备制造商名称、型式标识、系列号
20、或其他唯一性标识;设备检定、校准或核查的结果、证书或记录;设备的说明书;设备的使用、维护、改装或维修记录。6.7若设备脱离了实验室的直接控制,应确保该设备返回后,在使用前对其功能和检定、校准状态进行核查。6.8设备出现故障或者异常时,应采取相应措施,如停止使用、隔离或加贴停用标签、标记,直至修复并通过检定、校准或核查表明能正常工作为止,应核查这些缺陷或偏离对以前检验检测结果的影响。6.9涉及病原微生物实验活动的实验室设备还应当满足相应生物安全规范要求,并定期进行检测,确保安全有效运行。7实验系统与实验材料7.1实验动物的管理应当符合下列要求:实验动物的使用应当关注动物福利,遵循“减少、替代和优
21、化”的原则;详细记录实验动物的来源、到达日期、数量、健康情况、质量合格证号等信息;新进入设施的实验动物应当进行隔离和检疫,以适应环境并确认其健康状况满足要求;试验过程中实验动物如出现患病等异常情况,应当根据科学的判断及时采取必要的措施予以处置,如对动物进行诊断、隔离、治疗或实施安乐死,以防止对其他试验造成不利的影响;每只实验动物自接收时起均应当给予个体识别标识,如耳标、刺青、埋植芯片等,以避免实验动物的不同个体在管理和(或)使用时发生混淆;记录实验动物的饲养情况,包括饮水、摄食、笼具等饲养措施的实施情况;实验动物所处的环境及相关用具应当定期清洁、消毒以保持卫生。动物饲养室内使用的清洁剂、消毒剂
22、及杀虫剂等不得影响试验结果,并应当详细记录其名称、浓度、使用方法及使用的时间等;应不定期采用哨兵动物,监控动物饲养条件对动物质量是否有不良影响,至少进行实验动物微生物学和寄生虫学相关指标检测;进行药品生物检定的相关试验,除另有规定外,采用清洁级或清洁级以上的动物。7.2使用实验动物来源的器官,除实验动物的管理应符合要求外,还应对器官制备、技术指标确认和使用等进行详细规定和记录。7.3试验所用细菌和病毒应来源合法。菌(毒)种接收时必须记录其来源、数量(体积)、质量属性、接收日期等;菌(毒)种在实验室中应有接受、保存、确认、传代、使用和销毁的详细记录。DB 14/T 2548202297.4试验用
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