解热镇痛抗炎药与抗痛风药.ppt
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1、1第六章第六章 解热镇痛抗炎药与抗痛解热镇痛抗炎药与抗痛风药风药Pharmacology药理学江西医学院上饶分院药理教研室2 解热镇痛抗炎药:一类具有解热镇痛抗炎药:一类具有解热、镇痛解热、镇痛作作用,绝大多数还兼有用,绝大多数还兼有抗炎抗炎、抗风湿抗风湿作用的作用的药物。药物。又称为非甾体抗炎药又称为非甾体抗炎药(non-steroidal and non-steroidal and anti-inflammatory drugs,NSAIDsanti-inflammatory drugs,NSAIDs)定义3应用现状应用现状l目前已有百余个品种上市,成为全球最畅销的药物。目前已有百余个品种
2、上市,成为全球最畅销的药物。据统计,全世界每天约据统计,全世界每天约有有30003000万人万人服用服用NSAIDs NSAIDs,每,每年开出年开出5 5亿个亿个NSAIDsNSAIDs处方。处方。l在中国约占门诊总人数的在中国约占门诊总人数的1/51/51/41/4的病人应用的病人应用NSAIDsNSAIDs,其销量仅次于抗感染药,位居第二,其销量仅次于抗感染药,位居第二,NSAIDsNSAIDs是临床是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。4抗炎药 甾体类抗炎药甾体类抗炎药:糖皮质激素糖皮质激素 非甾体抗炎药非甾体抗炎药:解热镇痛抗炎药解热镇痛抗
3、炎药 抗风湿病药抗风湿病药 抗痛风药抗痛风药 H H1 1受体拮抗药受体拮抗药5NSAIDsNSAIDs共同作用机制共同作用机制NSAIDsNSAIDs解解热热、镇镇痛、抗炎作用的共同机痛、抗炎作用的共同机制:抑制花生四制:抑制花生四烯烯酸代酸代谢过谢过程中的程中的环环氧氧酶酶(COXCOX),使),使前列腺素前列腺素(PGsPGs)的合成减少。)的合成减少。前列腺素前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中(如重要组织和体液中(如血管、胃、血管、胃、肾肾等)等),参,参与多种体内功能的调节。与多种体内功能的调节。6膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列
4、腺素(组织保护作用)COX-2(诱导型)前列腺素(炎症介质)炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A27环氧合酶的生理学和病理学意环氧合酶的生理学和病理学意义义COX-1COX-1COX-2COX-2环氧合酶亚型环氧合酶亚型固有型固有型诱导型诱导型来源来源绝大多数组织绝大多数组织炎症反应细胞为主炎症反应细胞为主生成条件生成条件自然存在自然存在刺激后诱导生成刺激后诱导生成主要生理功能主要
5、生理功能保护胃粘膜保护胃粘膜调节血小板功能调节血小板功能调节肾功能等调节肾功能等细胞间信号转导细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等骨骼肌细胞生长等病理学病理学损伤早期的疼痛损伤早期的疼痛炎症反应炎症反应8环氧合酶环氧合酶(COX)(COX)类型与作用类型与作用l lCOXCOXCOXCOX有有有有COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2两种同两种同两种同两种同工酶。工酶。工酶。工酶。l l抑制抑制抑制抑制COX-2COX-2COX-2COX-2使使使使PGsPGsPGsPGs生成减少,生成减少,生成减少,生成减少,产生解热镇痛抗炎作用。产生解热镇痛抗炎
6、作用。产生解热镇痛抗炎作用。产生解热镇痛抗炎作用。l l抑制抑制抑制抑制COX-1COX-1COX-1COX-1导致生理性导致生理性导致生理性导致生理性PGsPGsPGsPGs生生生生成减少而引起胃肠道反应、成减少而引起胃肠道反应、成减少而引起胃肠道反应、成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等毒副作用。肾功能异常等毒副作用。肾功能异常等毒副作用。肾功能异常等毒副作用。9l人们对人们对COX-2COX-2选择性抑制剂的认识还远远不选择性抑制剂的认识还远远不够,在够,在COX-1COX-1与与COX-2COX-2的关系上也有争议。的关系上也有争议。l研究表明,研究表明,COX-1COX-1也参与炎症
7、反应,而也参与炎症反应,而COX-COX-2 2对维持肾脏功能有重要意义。对维持肾脏功能有重要意义。lCOX-2COX-2还发挥着别的重要的生理作用,阻断还发挥着别的重要的生理作用,阻断COX-2COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用不能简单地用“好好”和和“坏坏”来判断来判断COX-1COX-1和和COX-2COX-2102004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议,其中包括选择性COX2抑制剂,因为最近有证据表明这类药物可诱发心血管事件。2004年9月,美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗
8、非昔布)实施全球召回。11解热镇痛药共同药理作用解热镇痛药共同药理作用1 1解热作用解热作用l内生致热原在下丘脑引起内生致热原在下丘脑引起PGEPGE合成释放增合成释放增加,加,PGEPGE作为发热介质使体温调定点升高,作为发热介质使体温调定点升高,引起发热。引起发热。l非甾体抗炎药抑制下丘脑非甾体抗炎药抑制下丘脑COXCOX,阻断,阻断PGEPGE的的合成,使体温调定点恢复正常。合成,使体温调定点恢复正常。l只能使发热者体温下降,但不能降至正常只能使发热者体温下降,但不能降至正常体温以下体温以下,另外对正常体温没有影响。另外对正常体温没有影响。12膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素
9、(组织保护作用)COX-2(诱导型)前列腺素(炎症介质)炎症反应疼痛发热(体温调定点上移)白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素-1肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A2132 2 2 2镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用l l组织损伤或炎症等引起致痛物质(缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质(缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质(缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质(缓激肽、组胺、组胺、组胺、组胺、5-HT5-HT5-HT5-HT、P
10、GsPGsPGsPGs等)释放增加,直接刺等)释放增加,直接刺等)释放增加,直接刺等)释放增加,直接刺激痛觉感受器引起疼痛。激痛觉感受器引起疼痛。激痛觉感受器引起疼痛。激痛觉感受器引起疼痛。PGsPGsPGsPGs增敏增敏增敏增敏痛觉,痛觉,痛觉,痛觉,加重疼痛。加重疼痛。加重疼痛。加重疼痛。l l非甾体抗炎药主要作用外周病变部位,抑非甾体抗炎药主要作用外周病变部位,抑非甾体抗炎药主要作用外周病变部位,抑非甾体抗炎药主要作用外周病变部位,抑制炎症时制炎症时制炎症时制炎症时PGsPGsPGsPGs的合成,减轻的合成,减轻的合成,减轻的合成,减轻PGsPGsPGsPGs的致痛作用的致痛作用的致痛作
11、用的致痛作用及痛觉增敏作用。及痛觉增敏作用。及痛觉增敏作用。及痛觉增敏作用。14l仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效;对慢性钝痛剧痛及内脏平滑肌绞痛无效;对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果;不产生呼吸抑痛经等则有良好镇痛效果;不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。制、耐受性与成瘾性。疼痛123吗啡可待因非甾体抗炎药153 3 3 3抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用l lPGsPGsPGsPGs既是致痛物质,又是致炎物质,既是致痛物质,又是致炎物质,既是致痛物质,又是致炎
12、物质,既是致痛物质,又是致炎物质,NSAIDSNSAIDSNSAIDSNSAIDS通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制PGsPGsPGsPGs合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显,苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显,苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显,苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显,苯胺类药物抗炎作用极弱。l l临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗,明显缓解炎症反应,不能根除病症治疗,明显缓解炎症反应,不
13、能根除病症治疗,明显缓解炎症反应,不能根除病症治疗,明显缓解炎症反应,不能根除病因。因。因。因。16解热镇痛药解热镇痛药协同作用()组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT5-HT等释放等释放PGPG合成增加合成增加炎症病灶炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏增加白细胞趋化、痛觉增敏炎症炎症 (红、肿、热、痛)(红、肿、热、痛)17NSAIDsNSAIDs发展简史发展简史l18981898年;德国拜耳;阿司匹林;最早;胃肠道副作用。年;德国拜耳;阿司匹林;最早;胃肠道副作用
14、。l19521952年;保泰松;强大抗炎抗风湿;广泛;再生障碍性贫血;限制年;保泰松;强大抗炎抗风湿;广泛;再生障碍性贫血;限制使用。使用。l19631963年,消炎痛(吲哚美辛);抗炎镇痛作用强;胃肠道毒副作用;年,消炎痛(吲哚美辛);抗炎镇痛作用强;胃肠道毒副作用;淘汰。淘汰。l19691969年,布洛芬上市,继之丙酸类(年,布洛芬上市,继之丙酸类(如萘普生)如萘普生)、昔康类(吡罗昔、昔康类(吡罗昔康)相继上市,疗效较好、不良反应相对较低。康)相继上市,疗效较好、不良反应相对较低。l2020世纪世纪8080年代,年代,美洛昔康、尼美舒利,在维持原有美洛昔康、尼美舒利,在维持原有NSAID
15、sNSAIDs疗效的基疗效的基础上,副作用又有所下降。础上,副作用又有所下降。l2020世纪世纪9090年代初,研制出昔布类(年代初,研制出昔布类(COX2COX2特异性抑制剂),如罗非昔特异性抑制剂),如罗非昔步、塞来昔布。步、塞来昔布。18常用的常用的NSAIDsNSAIDs分类分类:1 1 1 1、水杨酸类:阿司匹林、水杨酸类:阿司匹林、水杨酸类:阿司匹林、水杨酸类:阿司匹林2 2 2 2、苯胺类:对乙酰氨基酚、苯胺类:对乙酰氨基酚、苯胺类:对乙酰氨基酚、苯胺类:对乙酰氨基酚3 3 3 3、吡唑酮类:保泰松、吡唑酮类:保泰松、吡唑酮类:保泰松、吡唑酮类:保泰松4 4 4 4、吲哚乙酸类:
16、吲哚美辛、吲哚乙酸类:吲哚美辛、吲哚乙酸类:吲哚美辛、吲哚乙酸类:吲哚美辛5 5 5 5、邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸6 6 6 6、芳基烷酸类:布洛芬、芳基烷酸类:布洛芬、芳基烷酸类:布洛芬、芳基烷酸类:布洛芬7 7 7 7、其他类:吡罗昔康和美洛昔康、其他类:吡罗昔康和美洛昔康、其他类:吡罗昔康和美洛昔康、其他类:吡罗昔康和美洛昔康 19一、水杨酸类一、水杨酸类阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林(乙酰水杨酸)(乙酰水杨酸)(乙酰水杨酸)(乙酰水杨酸)体内过程体内过程体内过程体内过程 l l口服后,在胃和小肠上部吸收。分
17、布至口服后,在胃和小肠上部吸收。分布至口服后,在胃和小肠上部吸收。分布至口服后,在胃和小肠上部吸收。分布至 全身组织,可进入关节腔、脑脊液、乳汁全身组织,可进入关节腔、脑脊液、乳汁全身组织,可进入关节腔、脑脊液、乳汁全身组织,可进入关节腔、脑脊液、乳汁和胎盘,自肝、肾排泄。和胎盘,自肝、肾排泄。和胎盘,自肝、肾排泄。和胎盘,自肝、肾排泄。l l血中含量过高可致中毒,服用碳酸氢钠可血中含量过高可致中毒,服用碳酸氢钠可血中含量过高可致中毒,服用碳酸氢钠可血中含量过高可致中毒,服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄。碱化尿液促进其排泄。碱化尿液促进其排泄。碱化尿液促进其排泄。20 药理作用及临床应用药理作
18、用及临床应用 1 1、解热镇痛解热镇痛解热镇痛解热镇痛 作用较强,用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。作用较强,用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。作用较强,用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。作用较强,用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2 2、抗炎抗风湿抗炎抗风湿抗炎抗风湿抗炎抗风湿l l作用较强,抗风湿病的主要药物,但用药量已接近作用较强,抗风湿病的主要药物,但用药量已接近作用较强,抗风湿病的主要药物,但用药量已接近作用较强,抗风湿病的主要药物,但用药量已接近轻度中毒水平(每日口服轻度中毒水平(每日口服轻度中毒水平(每日口服轻度中毒水平(每日口服3-5g3-5g3-5g3-5g),应监测血药浓度。),应
19、监测血药浓度。),应监测血药浓度。),应监测血药浓度。l l控制急性风湿热疗效确切,是临床首选药之一,可控制急性风湿热疗效确切,是临床首选药之一,可控制急性风湿热疗效确切,是临床首选药之一,可控制急性风湿热疗效确切,是临床首选药之一,可用于鉴别诊断。用于鉴别诊断。用于鉴别诊断。用于鉴别诊断。21花生四烯酸的代谢过程3抗血栓223 3 3 3抗血栓抗血栓抗血栓抗血栓l l 小剂量阿司匹林,不可逆性抑制血小板小剂量阿司匹林,不可逆性抑制血小板小剂量阿司匹林,不可逆性抑制血小板小剂量阿司匹林,不可逆性抑制血小板COXCOXCOXCOX,减少血小板中血栓素,减少血小板中血栓素,减少血小板中血栓素,减少
20、血小板中血栓素A2(TXA2)A2(TXA2)A2(TXA2)A2(TXA2)合成合成合成合成而抑制血小板聚集。而抑制血小板聚集。而抑制血小板聚集。而抑制血小板聚集。l l采用小剂量采用小剂量采用小剂量采用小剂量(75757575150mg/d150mg/d150mg/d150mg/d),预防血栓,预防血栓,预防血栓,预防血栓的形成,治疗心肌梗死等疾病。的形成,治疗心肌梗死等疾病。的形成,治疗心肌梗死等疾病。的形成,治疗心肌梗死等疾病。l l大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成,大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成,大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成,大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成,易促进血小
21、板聚集和血栓形成。易促进血小板聚集和血栓形成。易促进血小板聚集和血栓形成。易促进血小板聚集和血栓形成。234.其他作用其他作用l降低结肠癌的风险降低结肠癌的风险l预防阿尔茨海默病预防阿尔茨海默病l放射诱发的腹泻放射诱发的腹泻l驱除胆道蛔虫驱除胆道蛔虫24 不良反应不良反应 1 1胃肠道反应胃肠道反应上腹不适,恶心、呕吐及厌食。上腹不适,恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用,可致大剂量长期服用,可致胃溃疡或胃出血胃溃疡或胃出血。口服诱。口服诱发加重溃疡发作。发加重溃疡发作。因直接刺激胃粘膜和因直接刺激胃粘膜和抑制抑制PGsPGs合成而引起,内源性合成而引起,内源性PGsPGs对胃粘膜有保护作用。对胃
22、粘膜有保护作用。餐后餐后服用,同服服用,同服抗酸药抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。或选用阿司匹林肠溶片。25胃溃疡阿司匹林导致胃肠道不良反应262 2 2 2凝血障碍凝血障碍凝血障碍凝血障碍l l一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能,一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能,一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能,一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能,使出血时间延长。使出血时间延长。使出血时间延长。使出血时间延长。l l大剂量长期服用可致低凝血酶原血症,易大剂量长期服用可致低凝血酶原血症,易大剂量长期服用可致低凝血酶原血症,易大剂量长期服用可致低凝血酶原血症,易致出血,维生素致出血,维生素致出血,维生素
23、致出血,维生素K K K K可预防。可预防。可预防。可预防。l l脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素素素素K K K K缺乏和手术前的病人慎用。缺乏和手术前的病人慎用。缺乏和手术前的病人慎用。缺乏和手术前的病人慎用。273 3 3 3水杨酸反应水杨酸反应水杨酸反应水杨酸反应 剂量过大(剂量过大(剂量过大(剂量过大(5g/5g/5g/5g/日)或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、日)或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、日)或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、日)或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、
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