细胞因子与肾脏病.pptx
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1、细胞因子与肾脏病细胞因子与肾脏病主要内容312细胞因子概述细胞因子概述细胞因子分类细胞因子分类细胞因子与肾脏病细胞因子与肾脏病 细胞因子概述细胞因子概述 细胞因子(细胞因子(cytokinecytokine,CKCK)是一类由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成、分泌是一类由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成、分泌的具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。的具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。细胞因子定义细胞因子定义 1.组成 结构简单(1)单体:大多数,如IL-2、IL-3、IFN-;(2)二聚体:如:IL-12;(3)三聚体:TNF;2.高亲和力,高效性(10-1510-9M的浓度范围内 即
2、可发挥其生物学作用)。细胞因子一般特点细胞因子一般特点 自分泌(autocrine):作用的靶细胞是其产生细胞(如:T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长)。旁分泌(paracrine):细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞,但是二者临近,如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。内分泌(endocrine):某些细胞因子,如TGF-、TNF等,通过血液循环对远距离的细胞发挥作用。细胞因子作用方式细胞因子作用方式旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)、内分泌(endocrine)细胞因子的产生细胞因子的产生如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上
3、皮细胞、内皮细胞等。Th1Th1Th2Th2细胞因子分泌IL-2,IFN,TNF,IL-3,GM-CSF,TNFIL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF免疫应答细胞免疫,迟发性变态反应体液免疫,速发型变态反应免疫防御HIV感染,疟疾(早期抵抗作用),结核病(保护作用)疟疾(晚期抵抗作用),妊娠(胚胎保护)免疫病理效应自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病,自身免疫性甲状腺疾病,急性移植排斥,类风湿关节炎,多发性硬化症,习惯性流产HIV感染进展至AIDS,结核(加重病程),慢性移植物抗宿主反应,哮喘,春季结膜炎,系统性红斑狼疮 多效性:一种细胞因子对不同细胞产
4、生不同的生物学效应。细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点重叠性:几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞,产生相同或相似的生物学效应。协同性:两种或两种以上的细胞因子共同作用,并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能,两者表现为协同作用,如IL-3和IL-4共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性:一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能(如IL-4IFN-)。双重性;网络效应:主要表现在(1)一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生,如IL-1和TGF-分别促进或抑制T细胞IL-2的产生;(2)调节同一种细胞因子受体的表达,如高剂量IL-2可诱导NK细胞表达高亲和力IL-2受体;(3)诱导或抑制
5、其它细胞因子受体的表达,如TGF-可降低T细胞IL-2受体的数量,而IL-6和IFN-可促进T细胞IL-2受体的表达。多相性、网络性效应细胞因子受体细胞因子受体 细胞因子通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内而发挥广泛多样的生物学功能。细胞因子受体均由3个功能区组成 膜外区(细胞因子结合区)跨膜区(疏水性氨基酸富有区)膜内区(信号传导区)共用链:有些细胞因子受体共同使用一条多肽链,如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一链。由于在受体水平存在相似性,会使用共同的信号传导途径,发挥类似的效应(重叠性)。根据细胞细胞因子受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构性可分为:免疫球蛋白超家
6、族(IgsF)型造血细胞因子受体超家族(HCKRsF)趋化因子受体超家族(ChRsF)型(IFN受体家族)型:TFN受体超家族(TNFRsF)通过与细胞因子受体结合而发挥效应v免疫球蛋白超家族(IgsF)v 结构特征 膜外区均有一个或多个Ig样结构域v 成员 IL-1、M-CSF、IL-6受体。型造血细胞因子受体家族(HCR)v结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序 成员:大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9、11、13、GM-CSF、G-CSF等的受体。型(干扰素受体家
7、族)结构特点 膜外区近氨基端含有4个不连续保守半胱氨酸残基。成员包括 I型、II型IFN的受体,如INFR。型:肿瘤坏死因子受体超家族 结构特征:a.I型跨膜蛋白,存在膜型和分泌型二种活性形式 b.同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序形成“配体结合区域”;胞内同源序列即“死亡结构域”c.功能形式:稳定三聚体。成员:TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。胞膜外富含Cys基序趋化性细胞因子受体(G蛋白偶联受体超家族)趋化性细胞因子受体属于G蛋白偶联受体,N端在胞膜外,C端在胞浆内。7个螺旋跨膜蛋白,每个跨膜区均为螺旋。和相应的配体结合后,经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应(
8、IL-8、MCP-1)。可溶性细胞因子受体(sCKR)v是细胞因子受体的一种特殊形式,缺乏跨膜区和胞浆区,IL-1,2,4-8、GM-CSF、IFNr、TNF均有sCKR。v产生方式:大部分为膜受体脱落,如sIL-1R、sIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 小部分为分泌型,如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R 可能作用:(1)与膜受体竞争结合细胞因子,抑制细胞因子的作用。(2)与细胞因子结合,转运至机体相关部位,增加局部细胞因子的浓度,发挥其生物学作用。细胞因子受体拮抗剂如IL-1Ra。细胞因子种类细胞因子种类细胞因子的分
9、类:细胞因子的分类:按功能分六类 黏附分子白细胞介素interleukins,ILs干扰素interferon,IFN肿瘤坏死因子tumor necrosis factor,TNF集落刺激因子colony-stimulating factor,CSF趋化因子chemokines生长因子growth factor,GF白细胞介素(Interleukin,IL)能够介导白细胞间相互作用的细胞因子,目前已知白细胞介素有IL1-IL35个。白细胞介素在传递信息,激活与调节免疫细胞,介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。集落刺激因子(Colony stimulating factor,
10、CSF)刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等v干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子,包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)v肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞凋亡凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT),FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等v趋化因子(Chemokine)具有
11、趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。v生长因子(Growth factor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子,如表皮生长因子,胰岛素样生长因子,血管内皮细胞生长因子等。转化生长因子-(transforming growth factor-)目前发现至少有25种,是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。黏附分子(AM)是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互接触、结合、和相互作用的糖蛋白或糖脂分子。如整合素、细胞间黏附分子、血管细胞间黏附分子、血小板选择素、内皮细胞选择素等。细胞因子的主要生物学效应
12、细胞因子的主要生物学效应v1、抗感染和抗肿瘤作用v2、免疫调节作用v3、参与细胞凋亡v4、刺激造血细胞增埴分化v5、促进各种细胞的生长和分化v6、参与和调节炎症反应v7、细胞因子异常可导致疾病的发生细胞因子在临床上应用细胞因子在临床上应用 细胞因子与疾病发生 1.参与感染引起的炎症反应;如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子 2.促进肿瘤细胞生长和转移;如TGF-、IL-10、IL-6等细胞因子 3.介导移植排斥反应IL-6、IFN-等细胞因子 4.介导免疫性疾病 (1)免疫缺陷:IL-2受体链基因(X染色体突变)IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-等细胞因子功能障碍。
13、(2)超敏反应:如IL-4、IFN-等细胞因子 (3)自身免疫性疾病:如IFN-、IL-2等细胞因子细胞因子与肾脏病细胞因子与肾脏病细胞因子(CK)是一类具有高度生物学活性的可溶性蛋白或糖蛋白,它们由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌。细胞因子之间相互制约、相互调节,形成网络,共同参与机体免疫和炎症反应。细胞因子网络失衡常常导致疾病发生发展。肾脏疾病发生和发展与肾脏局部因子的变化密切相关。肾脏疾病时细胞因子至少通过两种途径参与病变过程;其一是作为“攻击性”炎症介质,启动或促进肾组织的炎症和损伤。其二是细胞因子作为抗炎症因子,参与肾脏的自身防御,促进炎症消散和组织修复。肾脏局部“攻击”性细胞因子和
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