丙戊酸盐的临床应用ppt课件.ppt
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1、1丙戊酸盐的临床应用兰州大学第二医院王天成 2概 述丙戊酸(VPA):简单的支链脂肪酸发现具有抗癫痫作用 1962年欧洲国家20世纪60年代美国1978年中国 1977年3概 述l 类型:丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺和VPA及其钠盐的寡聚复合物l 剂型:胶囊、片剂、喷剂、口服液 肠溶片、缓释片和静脉制剂等 4化学结构5理 化 特 性丙戊酸钠易吸潮丙戊酰胺易升华丙戊酸镁最为稳定6作 用 机 制2抑制GABA转化酶 琥珀酸半醛脱氢酶3 1激活GABA合成酶(谷氨酸脱羧酶)突触小体内GABA浓度GABA分解代谢7作 用 机 制3 3抑制门冬氨酸、谷氨酸介导的兴奋性神经递质的释放4调节电压门控
2、性钠电流细胞兴奋性8药代动力学吸收和分布u VPA口服平均生物利用度近100%与食物同服可降低口服平均生物利用度,不影响吸收VPA具有血浆蛋白结合的昼夜变化可能与能够代替VPA结合位点的游离脂肪酸水平的波动有关u VPA的吸收有显著的昼夜变化u VPA的蛋白结合率高(85%95%)9药代动力学吸收和分布 血浆峰值浓度(Cmax)随药物剂量成比例提高达Cmax的平均时间因剂型而异胶囊、无肠衣片剂或口服溶液为13小时肠溶片为35小时 缓释片的总Cmax和游离Cmax降低近25%但有414小时相对稳定的平台期 10药代动力学吸收和分布n 主要分布血浆及快速可交换的细胞外液中n 游离型药物可分布到脑组
3、织及其他组织中n 脑脊液中浓度大约为血浆总浓度的6%12%n 胎儿体内的血浓度超过母体内的浓度缓释片具有较高的组织分布浓度n 丙戊酸在组织中的分布与剂型有关11药代动力学吸收和分布VPACSF主要影响因素药物的脂溶性 血浆结合率 VPA在生理pH状态下 的离子化程度12药代动力学代谢和清除肝脏代谢 与葡萄糖醛酸结合 最主要的代谢途径-氧 化羟基化氧化1氧化13药代动力学代谢和清除u 生物半衰期:单药治疗时为9h17h 青年人老年人新生儿u 丙戊酸主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出u 约2%3%以原形由尿中排出u 少量由大便及呼出的气体排出14药代动力学代谢和清除代谢产物2-en-VPA 4-en
4、-VPA3-Keto-VPA3-,4-,5-OH-VPA抗惊厥作用肝毒性和致畸性PGA VPA的主要代谢产物均易穿过血脑屏障15药代动力学年龄、机体状态u 儿童的血浆清除率高于成年人u 孕妇的血浆清除率增加,丙戊酸能通过胎盘u 大于10 岁儿童的药代动力学特征与成年人相似u 卡马西平、苯妥英钠、扑痫酮 丙戊酸清除率16药代动力学年龄、机体状态肝脏疾病患者VPA的血浆蛋白结合率及未结合药物的清除率均降低 肾脏疾病患者应该考虑调整剂量(可能使VPA的血浆蛋白结合率减少)未治疗的糖尿病或高游离脂肪酸水平的患者,其未结合的VPA血药浓度可能会升高,从而导致副作用的发生 17药代动力学血浓度与剂量及疗效
5、的关系3 1抗癫痫血药浓度与疗效的关系:血药浓度维持在40mg/L100mg/L2抗躁狂血药浓度与疗效的关系:血药浓度维持在50mg/L102mg/L3 3抗偏头痛血药浓度与疗效的关系:血药浓度维持在100mg/L18药代动力学药物间的相互作用PHT、CBZ、PB或扑米酮可提高VPA的内清除率和缩短血浆半衰期来降低其血药浓度乙琥胺减少乙琥胺的代谢抑制苯二氮卓代谢及从蛋白结合位点将其替换乙琥胺 血药浓度拉莫三嗪 减少LTG的清除增加其血药浓度LTG清除的减少程度并不依赖于VPA的剂量 肝酶诱导抗癫痫药19药代动力学药物间的相互作用u 水杨酸盐通过降低VPA的代谢及替换其血 浆蛋白结合位点,降低V
6、PA的血药浓度 u 利福平可以使VPA的口服清除率提高40%u VPA与口服避孕药、锂及氯氮平之间无相互作用 20药代动力学药物间的相互作用u VPA可以将华法令从其白蛋白结合位点置 换下来,提高游离药物的活性 u VPA通过代谢抑制,提高阿米替林、齐多夫 定、氯丙嗪、红霉素、尼莫地平等药的血药浓度 21临 床 应 用抗 癫 痫(适应症)VPA是一种广谱的抗癫痫药物是原发性全面性发作,失神发作和肌阵挛发作的一线药物特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择22临 床 应 用抗 癫 痫(适应症)原发性全身性发作失神发作强直阵挛发作部分性发作 肌阵挛发作失张力发作 适应症 23临 床 应 用原发性阅读
7、性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫LGS婴儿良性肌阵挛性癫痫获得性癫痫性失语婴儿重症肌阵挛癫痫抗 癫 痫(适应症)适应症综合征24临 床 应 用抗 癫 痫(适应症)Lennox-Gastaut综合征 好发于18岁,易出现持续状态 获得性癫痫性失语 发病年龄3 8岁,男性多见 最常见临表是语言性听觉性失认具有多种发作类型并存、精神发育迟缓、棘-慢复合波(12.5Hz)和睡眠中10Hz的快节律三大特征25临 床 应 用抗 癫 痫(适应症)原发性阅读性癫痫 好发于1225岁,有高度的遗传倾向 一种与言语优势半球的颞区相关的良性部 分性癫痫,大多由阅读(主要是大声朗读)诱发。发作时EEG在主侧顶-颞区可见棘波
8、或棘慢波 波26临 床 应 用抗 癫 痫(适应症)癫痫持续状态u 超过该型癫痫的大多数患者的发作时间,仍没有停止的征象;或反复的发作,在发作间期意识状态没有恢复到基线期水平。u 丙戊酸钠注射液15-30mg/kg 静脉推注后,以1mg/kg/h速度静脉滴注维持27临 床 应 用抗 癫 痫(剂量)丙戊酸的剂量 成 人儿 童口服治疗起始剂量 维持剂量范围 静脉注射治疗起始剂量 静脉注射治疗维持剂量范围 500 mg/d1015 mg/(kg.d)5002500 mg/d2030 mg/(kg.d)20 mg/kg,5分钟内 0.5 mg/(kg.h),30分钟后给予负荷剂量(1mg/(kg.h)1
9、 mg/(kg.h),30分钟后给予负荷剂量(1.5mg/(kg.h)20 mg/(kg.d)2060 mg/(kg.d)20 mg/kg,5分钟内 28临 床 应 用抗 癫 痫(联合用药)丙戊酸+卡马西平控制难治性部分性与继发性全面性发作有效 抗癫痫作用增加,毒副作用不增加29LTG阻滞Na+Na+内流VPA抗癫痫GABA受体敏感性GABA介导的突触后抑制作用丙戊酸+拉莫三嗪:难治性癫痫临 床 应 用抗 癫 痫(联合用药)VPA可延长LTG的半衰期两者有良好的协调性30临 床 应 用抗 癫 痫(联合用药)丙戊酸镁+VitB6+小剂量长效确杜先:婴儿痉挛症 长效确杜先人工合成的高纯度ACTH丙
10、戊酸不宜与苯巴比妥联合使用31临 床 应 用脑 电 效 应脑电图改善与临床发作控制不一致 临床发作完全控制,近期脑电图无改善脑电图明显改善而临床发作无好转对普遍性爆发性棘慢波有明显的抑制作用32临 床 应 用停 药停药时机完全控制症状35年 无脑部器质性损害的病因停药方法 缓慢减量,减药至停用的时间应在1年以上每13个 月减停目标剂量1/31/433临 床 应 用偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛 与增加GABA有关,可影响疼痛机制且对血管系统有一种神经源性作用对偏头痛的预防效果与剂量有关 需达血浆浓度700umol/L,获最佳疗效三叉神经痛:1.21.6g/d,分3次口服 待疼痛消失,维持2周后
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