丙戊酸盐的临床应用ppt课件.ppt

1丙戊酸盐的临床应用兰州大学第二医院王天成 2概 述丙戊酸（VPA）：简单的支链脂肪酸发现具有抗癫痫作用 1962年欧洲国家20世纪60年代美国1978年中国 1977年3概 述l 类型：丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺和VPA及其钠盐的寡聚复合物l 剂型：胶囊、片剂、喷剂、口服液 肠溶片、缓释片和静脉制剂等 4化学结构5理 化 特 性丙戊酸钠易吸潮丙戊酰胺易升华丙戊酸镁最为稳定6作 用 机 制2抑制GABA转化酶 琥珀酸半醛脱氢酶3 1激活GABA合成酶（谷氨酸脱羧酶）突触小体内GABA浓度GABA分解代谢7作 用 机 制3 3抑制门冬氨酸、谷氨酸介导的兴奋性神经递质的释放4调节电压门控性钠电流细胞兴奋性8药代动力学吸收和分布u VPA口服平均生物利用度近100%与食物同服可降低口服平均生物利用度，不影响吸收VPA具有血浆蛋白结合的昼夜变化可能与能够代替VPA结合位点的游离脂肪酸水平的波动有关u VPA的吸收有显著的昼夜变化u VPA的蛋白结合率高（85%95%）9药代动力学吸收和分布 血浆峰值浓度（Cmax）随药物剂量成比例提高达Cmax的平均时间因剂型而异胶囊、无肠衣片剂或口服溶液为13小时肠溶片为35小时 缓释片的总Cmax和游离Cmax降低近25%但有414小时相对稳定的平台期 10药代动力学吸收和分布n 主要分布血浆及快速可交换的细胞外液中n 游离型药物可分布到脑组织及其他组织中n 脑脊液中浓度大约为血浆总浓度的6%12%n 胎儿体内的血浓度超过母体内的浓度缓释片具有较高的组织分布浓度n 丙戊酸在组织中的分布与剂型有关11药代动力学吸收和分布VPACSF主要影响因素药物的脂溶性 血浆结合率 VPA在生理pH状态下 的离子化程度12药代动力学代谢和清除肝脏代谢 与葡萄糖醛酸结合 最主要的代谢途径-氧 化羟基化氧化1氧化13药代动力学代谢和清除u 生物半衰期：单药治疗时为9h17h 青年人老年人新生儿u 丙戊酸主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出u 约2%3%以原形由尿中排出u 少量由大便及呼出的气体排出14药代动力学代谢和清除代谢产物2-en-VPA 4-en-VPA3-Keto-VPA3-,4-,5-OH-VPA抗惊厥作用肝毒性和致畸性PGA VPA的主要代谢产物均易穿过血脑屏障15药代动力学年龄、机体状态u 儿童的血浆清除率高于成年人u 孕妇的血浆清除率增加，丙戊酸能通过胎盘u 大于10 岁儿童的药代动力学特征与成年人相似u 卡马西平、苯妥英钠、扑痫酮 丙戊酸清除率16药代动力学年龄、机体状态肝脏疾病患者VPA的血浆蛋白结合率及未结合药物的清除率均降低 肾脏疾病患者应该考虑调整剂量（可能使VPA的血浆蛋白结合率减少）未治疗的糖尿病或高游离脂肪酸水平的患者，其未结合的VPA血药浓度可能会升高，从而导致副作用的发生 17药代动力学血浓度与剂量及疗效的关系3 1抗癫痫血药浓度与疗效的关系：血药浓度维持在40mg/L100mg/L2抗躁狂血药浓度与疗效的关系：血药浓度维持在50mg/L102mg/L3 3抗偏头痛血药浓度与疗效的关系：血药浓度维持在100mg/L18药代动力学药物间的相互作用PHT、CBZ、PB或扑米酮可提高VPA的内清除率和缩短血浆半衰期来降低其血药浓度乙琥胺减少乙琥胺的代谢抑制苯二氮卓代谢及从蛋白结合位点将其替换乙琥胺 血药浓度拉莫三嗪 减少LTG的清除增加其血药浓度LTG清除的减少程度并不依赖于VPA的剂量 肝酶诱导抗癫痫药19药代动力学药物间的相互作用u 水杨酸盐通过降低VPA的代谢及替换其血 浆蛋白结合位点，降低VPA的血药浓度 u 利福平可以使VPA的口服清除率提高40%u VPA与口服避孕药、锂及氯氮平之间无相互作用 20药代动力学药物间的相互作用u VPA可以将华法令从其白蛋白结合位点置 换下来，提高游离药物的活性 u VPA通过代谢抑制，提高阿米替林、齐多夫 定、氯丙嗪、红霉素、尼莫地平等药的血药浓度 21临 床 应 用抗 癫 痫（适应症）VPA是一种广谱的抗癫痫药物是原发性全面性发作，失神发作和肌阵挛发作的一线药物特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择22临 床 应 用抗 癫 痫（适应症）原发性全身性发作失神发作强直阵挛发作部分性发作 肌阵挛发作失张力发作 适应症 23临 床 应 用原发性阅读性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫LGS婴儿良性肌阵挛性癫痫获得性癫痫性失语婴儿重症肌阵挛癫痫抗 癫 痫（适应症）适应症综合征24临 床 应 用抗 癫 痫（适应症）Lennox-Gastaut综合征 好发于18岁，易出现持续状态 获得性癫痫性失语 发病年龄3 8岁，男性多见 最常见临表是语言性听觉性失认具有多种发作类型并存、精神发育迟缓、棘-慢复合波（12.5Hz）和睡眠中10Hz的快节律三大特征25临 床 应 用抗 癫 痫（适应症）原发性阅读性癫痫 好发于1225岁，有高度的遗传倾向 一种与言语优势半球的颞区相关的良性部 分性癫痫，大多由阅读(主要是大声朗读)诱发。发作时EEG在主侧顶-颞区可见棘波或棘慢波 波26临 床 应 用抗 癫 痫（适应症）癫痫持续状态u 超过该型癫痫的大多数患者的发作时间，仍没有停止的征象;或反复的发作，在发作间期意识状态没有恢复到基线期水平。u 丙戊酸钠注射液15-30mg/kg 静脉推注后,以1mg/kg/h速度静脉滴注维持27临 床 应 用抗 癫 痫（剂量）丙戊酸的剂量 成 人儿 童口服治疗起始剂量 维持剂量范围 静脉注射治疗起始剂量 静脉注射治疗维持剂量范围 500 mg/d1015 mg/(kg.d)5002500 mg/d2030 mg/(kg.d)20 mg/kg,5分钟内 0.5 mg/(kg.h)，30分钟后给予负荷剂量（1mg/(kg.h)1 mg/(kg.h)，30分钟后给予负荷剂量（1.5mg/(kg.h)20 mg/(kg.d)2060 mg/(kg.d)20 mg/kg，5分钟内 28临 床 应 用抗 癫 痫（联合用药）丙戊酸+卡马西平控制难治性部分性与继发性全面性发作有效 抗癫痫作用增加，毒副作用不增加29LTG阻滞Na+Na+内流VPA抗癫痫GABA受体敏感性GABA介导的突触后抑制作用丙戊酸+拉莫三嗪：难治性癫痫临 床 应 用抗 癫 痫（联合用药）VPA可延长LTG的半衰期两者有良好的协调性30临 床 应 用抗 癫 痫（联合用药）丙戊酸镁+VitB6+小剂量长效确杜先：婴儿痉挛症 长效确杜先人工合成的高纯度ACTH丙戊酸不宜与苯巴比妥联合使用31临 床 应 用脑 电 效 应脑电图改善与临床发作控制不一致 临床发作完全控制，近期脑电图无改善脑电图明显改善而临床发作无好转对普遍性爆发性棘慢波有明显的抑制作用32临 床 应 用停 药停药时机完全控制症状35年 无脑部器质性损害的病因停药方法 缓慢减量，减药至停用的时间应在1年以上每13个 月减停目标剂量1/31/433临 床 应 用偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛 与增加GABA有关，可影响疼痛机制且对血管系统有一种神经源性作用对偏头痛的预防效果与剂量有关 需达血浆浓度700umol/L，获最佳疗效三叉神经痛：1.21.6g/d，分3次口服 待疼痛消失，维持2周后逐渐减量至停药34临 床 应 用双 相 障 碍 即双相情感障碍，指既有躁狂或轻度躁 狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍呈发作性病程，躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，也可以混合方式存在35临 床 应 用双 相 障 碍u 治疗双相障碍中的躁狂发作，特别是快速循环发 作及混合性发作效果较好，对双相障碍有预防作用丙戊酸心境稳定剂 u 用法：小剂量开始，0.2g，23次/天，逐渐增加 至0.30.4g，23次/天。最高剂量不超过1.8g/天36临 床 应 用其他精神疾病 精神分裂症精神分裂症丙戊酸丙戊酸 分裂情感 性精神病 精神发育迟滞焦 虑 气功偏差所 致精神障碍37临 床 应 用锥体外系疾病10.家族性运动诱发性舞蹈-徐动症丙戊酸可能通过提高脑内或脊髓前角GABA的浓度来调整这些疾病脑内或脊髓内神经递质平衡而起到治疗作用1.小舞蹈病2.Huntington氏舞蹈病3.偏侧投掷症4.阵挛性小脑共济失调5.非癫痫性肌阵挛病6.痛性痉挛7.僵人综合征8.迟发性运动障碍9.不宁退综合征38临 床 应 用其 他 疾 病呃逆 HIV肿 瘤高 热惊 厥心 率失 常丙戊酸盐39胃肠道症状最常见，尤其在治疗开始时明显 45患者有不同程度胃肠道不适肠溶片可减轻该副作用体重增加无明显性别差异；与血浆VPA浓度或剂量无关 可能与多种因素有关：食欲和进食增加，脂肪酸 -氧化受损及产热减少，高胰岛素血症毒 副 作 用消化道症状、体重增加40毒 副 作 用肝功能损害44患者，剂量相关性肝酶增高，但无临床症状，减药或停药后可恢复 VPA相关肝毒性高危因素：年龄小于2岁；联合治疗；精神发育迟滞或患某些代谢性疾病的儿童（如器质性酸血症、线粒体疾病等）41毒 副 作 用肝功能损害VPA相关的肝毒性常发生在治疗前三个月严重肝损害时出现酶和胆红素异常，提示预后不良凝血酶原时间延长提示预后较好 VPA相关肝损害的处理：静脉输注左卡尼汀(100mg/(kg.d)，最大剂量可达2g/d)。42毒 副 作 用可致再生障碍性贫血、血小板减少、白细胞减少、血小板功能障碍以及纤维蛋白原降低血小板减少相对常见，通常与剂量呈正相关，且症状较重 血液系统紊乱、脱发12VPA治疗患者存在剂量依赖性脱发43毒 副 作 用VPA脑病多数病例伴有血氨水平增高，而无肝损害的证据多数是可逆的，停药后很快恢复正常典型特征意识模糊、昏睡、昏迷、共济失调和扑翼样震颤 癫痫发作频率增加及EEG弥漫性慢波与痫样放电增多44其他少见不良反应认 知记 忆行为改变致 畸胰腺炎多囊卵巢综合征毒 副 作 用其 他45禁忌及预防 治疗前，行血常规、肝功能及凝血功能检查 服用大剂量VPA患者应定期检测血小板计数 持续性胃肠道反应患者，应检测胰酶及血氨浓度对于2岁以下的患儿，应慎用或在严密观察下使用肝脏疾病或慢性胰腺炎患者禁用46妊娠期用药 动物实验证明VPA有致畸作用 常见的是骨骼系统畸形 几乎所有经典的抗癫痫药物均可增加致畸率 补充叶酸可降低胎儿发生神经管畸形的危险建议受孕前四周开始补充叶酸 47妊娠期用药甲胎蛋白检测和高分辨超声检查可用于畸形的早期诊断u 建议已接受VPA治疗且计划怀孕的妇女l 最低有效剂量的单药治疗l 分3次或更多次服用，避免出现高峰血药浓度l 推荐使用控释片来降低血药峰浓度 u 怀孕期间应严密监测血药浓度丙戊酸钠丙戊酸钠扩展治疗技术方案扩展治疗技术方案入组标准入组标准1.患者的家庭收入低于当地乡镇居民平均收入（出具有关证明）；2.患者及其家属知情同意；3.患者应符合下列三个条件之一：（1）经苯巴比妥治疗发作仍未得到有效控制；（2）对苯巴比妥有较为严重的不良反应；（3）不适合用苯巴比妥治疗。排除标准排除标准1.有药源性黄疸个人史或家族史患者，有肝病或明显肝功能损害的患者；2.同时患有血液病、肾功能损害及高血压的患者；3.对丙戊酸类抗癫痫药有过敏史的患者；4.年龄小于4岁的儿童；5.同时存在进行性神经系统疾患的患者；6.正在接受其他抗癫痫药物规范治疗的患者；7.伴有活动性精神病的患者；8.依从性不好的患者。丙戊酸钠的用法丙戊酸钠的用法和用量和用量成人丙戊酸钠用量成人丙戊酸钠用量 成人常用量为每日6001200mg；开始治疗时每日600mg，分3次服用。如无发作，维持此剂量；如仍有发作，继续增加剂量，每次递增200mg，直至能控制发作为止。每日不超过1600mg或每日最大剂量不超过30mg/kg。儿童丙戊酸钠用量儿童丙戊酸钠用量 开始按每日20mg/kg，分3次服用，如无发作维持此剂量；如仍有发作继续增加剂量每周增加510 mg/kg，至能控制发作为止。每日最大量不超过30mg/kg。常见不良反应常见不良反应 1.胃肠反应：可见食欲不振、消化不良、恶心、呕吐、腹泻或便秘等。继续治疗这些症状有减轻的趋势。2.神经系统反应：可见头痛、头昏，镇静、失眠等，少数可诱发共济失调、震颤，有些患者却出现中枢兴奋现象。丙戊酸钠对认知影响报道不一。3.体重增加比较常见4.脱发5.复视少见应重视的不良反应少见应重视的不良反应 1.肝功能损害：主要见于2岁以下儿童，特别是合并用药时。成人大约是1/40000。治疗前、后肝功能。2.皮疹、皮肤搔痒，注意过敏反应。3.丙戊酸可致血小板减少，干扰血小板功能。出现原因不明的皮下出血、青紫，应该查血像。4.出现严重恶心、呕吐和腹痛时，应该查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性。对女性的特殊不良反应对女性的特殊不良反应 1.偶而引起闭经，少数可以发生多囊卵巢。2.致畸性：丙戊酸可以引起胎儿畸形。不良反应程度判断不良反应程度判断轻度：病人能感觉症状或体症的存在，但可以忍受；中度：不适程度足以影响日常生活；重度：不良事件使病人无法从事日常工作或活动。对不良反应的处理方法对不良反应的处理方法轻度不良反应可以继续治疗；中度不良反应根据情况可以继续治疗，加强随访；重度不良反应停止丙戊酸纳治疗。转氨酶轻度增高继续服药，24周后复查。如增高超过正常范围上限一倍则终止丙戊酸钠治疗。如出现过敏反应立即停药。首先要确定出现的不良反应是否与丙戊酸有关患者依从性的判断患者依从性的判断是否每次能按约定时间来随访；随访间隔期间有无忘记服药或自行多吃药片的时候；上次随访发给病人的药片数量和剩余药片数量是否一致。第一个月随访两次，每次病人剩余药片如果超过一天的剂量，表明病人依从性不好；每个月随访一次时，每次病人剩余药片如果超过二天的剂量，表明病人依从性不好。对依从性不好患者的处理办法对依从性不好患者的处理办法1.反复强调遵照医嘱服药的重要性；2.说服家庭成员提醒患者按时服药；3.如果患者没有服药或者对临床随诊不重视，应该分析患者依从性不好或引起治疗失败的原因；4.每次随诊应该告诉患者下次复诊的时间，如果下次不能按时来复诊，与患者协商在另一个适宜时间来复诊。入组患者的管理入组患者的管理1.县医院项目负责医生确定患者“入组标准”和“排除标准”，填写患者“入组表”；2.前三个月由县医院医师负责随访，填写“随诊记录”；3.三个月后，视情况决定继续在县医院癫痫门诊随诊，或转至患者所在地的乡镇卫生院进行随诊。乡镇卫生院医生在随诊过程中如有问题，应及时与县医院负责医生联系。停用丙戊酸钠停用丙戊酸钠1.转氨酶增高超过正常范围上限一倍；2.服药后出现过敏反应；3.患者对丙戊酸钠有较严重的不良反应；4.治疗期间发作次数明显增加，或发生 癫痫持续状态；5.患者连续3次随诊依从性不好；6.患者或监护人不同意继续治疗。具体要求具体要求所有随诊记录表（包括在县医院或乡镇卫生院），按国家癫痫项目办公室规定时间交当地县癫痫项目办汇总。接受丙戊酸钠治疗患者一年内应做四次免费谷丙转氨酶和血常规检测（入组前、服药第1、3和12个月末）以后每年复查1次。接受丙戊酸钠治疗患者的免费药品、检查费和随诊费，应按计划拨给实际承担此项工作的有关单位。谢谢