肿瘤抑制基因与生长因子.ppt
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1、第二十三章第二十三章癌基因、肿瘤抑制癌基因、肿瘤抑制基因基因与生长因子与生长因子Oncogenes,Tumor suppressor gene and Growth Factors 学习癌基因、抑癌基因的概念,原癌基因的激活机制和抑癌基因功能的基本知识。教学目的教学要求熟悉病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因的概念。了解生长因子的概念及原癌基因的激活机制。n癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡,导致
2、细胞恶性变的原因有:控控制制细细胞胞增增殖殖的的原原癌癌基基因因活活化化或或肿肿瘤瘤抑抑制制基因失活;基因失活;促促细细胞胞凋凋亡亡的的基基因因失失活活或或抑抑制制凋凋亡亡的的基基因因功能增强;功能增强;DNA修修复复基基因因失失活活,使使突突变变在在细细胞胞内内积积累累,并并且且累累及及到到调调节节细细胞胞增增殖殖及及细细胞胞凋凋亡亡的的基基因。因。癌基因癌基因Oncogenes第一节第一节基因组内正常存在的基因,其编码产物通基因组内正常存在的基因,其编码产物通常作为正调控信号,促进细胞的增殖和生长。常作为正调控信号,促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化(癌癌基因的突变
3、或表达异常是细胞恶性转化(癌变)的重要原因。变)的重要原因。n癌基因癌基因(oncogene)癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现,这些基因原本就存在鉴定。后来的研究发现,这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中,因而癌基因又于大部分生物的正常基因组中,因而癌基因又被称为细胞癌基因(被称为细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)或原癌基因()或原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。存在于病毒中的被称为病毒)。存在于病毒中的被称为病毒癌基因(癌基因(virus oncogene,v-onc)。)
4、。一、癌基因的基本概念一、癌基因的基本概念凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。节因子等的基因。n广义的广义的“癌基因癌基因”广泛存在于生物界广泛存在于生物界基因序列高度保守基因序列高度保守表达产物对细胞正常生长、繁殖、发表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精确的调控作用。育和分化起着精确的调控作用。基因结构发生异常或表达失控,导致基因结构发生异常或表达失控,导致细胞生长增殖和分化异常细胞生长增殖和分化异常(一)细胞癌基因(一)细胞癌基因n特点特点:n功能上
5、相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1.src家族:家族:产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性,产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性,能促进增殖信号的转导。能促进增殖信号的转导。2.ras家族:家族:编码小编码小G 蛋白蛋白p21,参与,参与cAMP水平的调节。水平的调节。3.myc家族家族:编码核内编码核内DNA结合蛋白,调节结合蛋白,调节其他基因转录的作用。其他基因转录的作用。4.sis家族:家族:编码的编码的p28,能刺激间叶组织的细,能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。胞分裂繁殖。5.myb家族:家族:核内转录因子核内转录因子类别类别癌基因名称癌基因名称作用作用生长因子类生长因子类SISSISPD
6、GF-2PDGF-2INT-2INT-2FGFFGF同类物,促进细胞增殖同类物,促进细胞增殖蛋白酪氨酸激酶类生长因蛋白酪氨酸激酶类生长因子受体子受体EGFREGFREGFEGF受体,促进细胞增殖受体,促进细胞增殖HER-2HER-2EGFEGF受体类似物,促进细胞增殖受体类似物,促进细胞增殖FMSFMS、KITKITM-CSFM-CSF受体、受体、SCFSCF受体,促增殖受体,促增殖膜结合的蛋白酪氨酸激酶膜结合的蛋白酪氨酸激酶SRCSRC、ABLABL与受体结合转导信号与受体结合转导信号细胞内蛋白酪氨酸激酶细胞内蛋白酪氨酸激酶TRKTRK在细胞内转导信号在细胞内转导信号细胞内蛋白丝细胞内蛋白丝
7、/苏氨酸激苏氨酸激酶酶RAFRAFMAPKMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子与膜结合的与膜结合的GTPGTP结合蛋白结合蛋白RASRASMAPKMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子核内转录因子核内转录因子MYCMYC促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达FOSFOS、JUNJUN促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达人体内细胞癌基因的分类及功能举例人体内细胞癌基因的分类及功能举例 癌基因最早发现于逆转录病毒中。癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年,年,F.Rous医生首次提出病毒引起肿瘤,但医生首次提出病毒引起肿瘤,但直到上一世纪直到上一世纪50年代才得到实验证实,命名年代才
8、得到实验证实,命名为罗氏肉瘤病毒(为罗氏肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus,RSV)。)。(二)病毒癌基因(二)病毒癌基因 调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因组结构病毒基因组结构病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因(一)获得启动子与增强子(一)获得启动子与增强子二、癌基因活化的机制二、癌基因活化的机制逆转录病毒感
9、染细胞后,病毒基因组所携逆转录病毒感染细胞后,病毒基因组所携带的长末端重复序列(带的长末端重复序列(LTR内含较强的启动子内含较强的启动子和增强子)插入到细胞原癌基因附近或内部和增强子)插入到细胞原癌基因附近或内部,启启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平,使原癌基因过度表达或由不表达变转录水平,使原癌基因过度表达或由不表达变为表达,从而导致细胞发生癌变。为表达,从而导致细胞发生癌变。(二)染色体易位(二)染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排,使原来无活性的原癌基因移的易位和重排,使原来无
10、活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化,原癌至强的启动子或增强子附近而被活化,原癌基因表达增强,导致肿瘤的发生。基因表达增强,导致肿瘤的发生。(三)基因扩增(三)基因扩增原癌基因可通过基因扩增(原癌基因可通过基因扩增(gene gene amplificationamplification)使基因拷贝数可升高几十甚至上千)使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等,发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩倍不等,发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量表达,细胞发生转化。增可致编码产物过量表达,细胞发生转化。(四)点突变(四)点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂
11、作作用用下下,发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(point mutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸组成,造成蛋白质结构的变异。酸组成,造成蛋白质结构的变异。癌基因活化的癌基因活化的4 4种机制示意图种机制示意图 出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物n癌基因激活的结果:癌基因激活的结果:作用于作用于细胞膜上的受体系统细胞膜上的受体系统或或直接被传递直接被传递至细胞内至细胞内,通过蛋白激酶活化转录因子,引发,通过蛋白激酶活化转录因子,引发一系列基因的转录激活。一
12、系列基因的转录激活。三、原癌基因的产物与功能三、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28P28和和PDGFPDGF一样能促进一样能促进血管的生长。血管的生长。(一)细胞外生长因子(一)细胞外生长因子n例如:例如:(二)跨膜的生长因子受体:(二)跨膜的生长因子受体:接接受受细细胞胞外外的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性,通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变,增增加加激激酶酶对对底底物的活性,促进生长信号在胞内的传递。物的活性,促进生长信号在胞内的传递。n例如例如c-src、
13、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶(src,abl)、丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶(raf),rasras蛋蛋白白(H-ras,K-ras和和N-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk产物产物)。(三)细胞内信号传导分子(三)细胞内信号传导分子原原癌癌基基因因的的产产物物作作为为胞胞内内信信息息传传递递体体系系成成员员,或或者者通通过过影影响响第第二二信信使使作作用用,将将接接受受到到的的信号由胞内传至核内,促进细胞生长。信号由胞内
14、传至核内,促进细胞生长。n例如:例如:(四)核内转录因子(四)核内转录因子某某些些癌癌基基因因表表达达蛋蛋白白定定位位于于细细胞胞核核内内,与与靶靶基基因因的的顺顺式式调调控控元元件件相相结结合合直直接接调调节节靶靶基因的转录活性。基因的转录活性。n例如:例如:c-fos是是 一一 种种 即即 刻刻 早早 期期 反反 应应 基基 因因(immediate early gene,IEG)。作作为传递信息的第三信使。为传递信息的第三信使。原原癌癌基基因因BRAFBRAF所所编编码码的的蛋蛋白白质质属属于于丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶,是是MAPKMAPK信信号号通通路路的的重重要要组组成成分分子子,
15、在在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展约约60%的的黑黑素素瘤瘤中中BRAF发发生生突突变变,其其第第600位位 氨氨 基基 酸酸 从从 缬缬 氨氨 酸酸 突突 变变 为为 谷谷 氨氨 酸酸(V600E)最为常见,导致)最为常见,导致B-Raf的持续激活。的持续激活。(一)(一)BRAFn例如:例如:HER2HER2是是表表皮皮生生长长因因子子受受体体家家族族成成员员,具具有有蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性,能能激激活活下下游游信信号号通通路路,从从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
16、而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。在在30%的的乳乳腺腺癌癌中中HER2基基因因发发生生扩扩增增或或者者过过度度表表达达,其其表表达达水水平平与与治治疗疗后后复复发发率率和和不不良良预后显著相关。预后显著相关。(二)(二)HER2n例如:例如:慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者的的9 9号号染染色色体体与与2222号号染染色色体体之之间间发发生生易易位位,从从而而融融合合产产生生了了癌癌基基因因BCR-BCR-ABLABL,编编码码的的蛋蛋白白质质Bcr-AblBcr-Abl具具有有持持续续活活化化的的蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性,能能促促进进细细胞胞增增殖殖,并并增增加加基基因因组
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