慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识.pdf
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1、 2947 http:/ E-mail:指南共识慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组【摘要】慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是我国重点防治的慢性呼吸系统疾病之一,深入探讨慢阻肺的免疫发病机制并对其中的关键靶点进行干预可能为慢阻肺的防治提供新办法。基于目前临床常用的慢阻肺免疫调节剂相关研究证据及具有免疫治疗作用的药物研发现状和趋势,慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组提出 4 条推荐意见:(1)细菌溶解产物、磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类药物等生物、化学制剂均可通过增强机体免疫功能和提高免疫细胞活性而发挥对慢阻肺的免疫调节作用;(2)针对流感病毒、肺炎
2、球菌感染等进行疫苗接种可预防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率;(3)他汀类药物及维生素 D 等具有免疫调节作用,对慢阻肺可能有一定的治疗作用,但二者在慢阻肺中的应用证据较少且存在一定不良反应,仍需进一步积累证据;(4)中医药复方及虫草制剂或可通过调节机体免疫功能、提高免疫细胞活性改善慢阻肺稳定期患者生活质量,减少急性加重。本专家共识旨在进一步推动我国慢阻肺免疫调节治疗的临床实践。【关键词】肺疾病,慢性阻塞性;慢性阻塞性肺疾病;免疫调节;药理作用分子作用机制;专家共识【中图分类号】R 563.9【文献标识码】ADOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0384慢性阻塞性
3、肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组.慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识J.中国全科医学,2022,25(24):2947-Writing Group for the Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseJ.Chinese General Practice,2022,25(24):2
4、947-2959.Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseWriting Group for the Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease*Corresponding author:CHEN Yahong,Chief physician;E-mail:【Abstract】China has attached importa
5、nce to the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease(COPD),a major chronic respiratory disease.An in-depth discussion of the immunopathogenesis of COPD and intervening the identified key targets may be new ideas for the prevention and treatment of COPD.Based on the relevant e
6、vidence of commonly used immunomodulatory agents for COPD,and the status and trend of development of immunomodulators for COPD,the Writing Group for the Expert Consensus of Immunemodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease proposed the following four recommendations for treating C
7、OPD with immunomodulatory therapies:(1)bacterial lysates,phosphodiesterase inhibitors,macrolides and other biological and chemical agents have immunomodulatory efects on COPD by enhancing immune function and immune cell activity;(2)vaccination against influenza and pneumococcal infection could reduc
8、e the probability of acute exacerbation of COPD and mortality;(3)statins and vitamin D may be partially effective in COPD owing to their immunomodulatory actions,but need to be verified further due to quite insufficient relevant evidence and reported adverse reactions;(4)Chinese medicine compound an
9、d Cordyceps preparations may improve the quality of life and reduce the probability of acute exacerbationsin patients with stable COPD by regulating immune function and improving immune cell activity.The main purpose of this consensus is to greatly promote the clinical treatment of COPD using immuno
10、modulatory therapies in China.【Key words】Pulmonary disease,chronic obstructive;Chronic obstructive pulmonary disease;Immunomodulation;Molecular mechanisms of pharmacological action;Expert consensus基金项目:国家自然科学基金资助项目(82090013,82090014);首都卫生发展科研专项项目(首发 2020-2Z-40917)国际实践指南注册平台注册号:IPGRP-2022CN267*通信作者:陈
11、亚红,主任医师;E-mail:本文数字出版日期:2022-06-27扫描二维码查看原文 2948 http:/ E-mail:慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种以持续性气流受限和相应呼吸系统症状为主要临床特征、气道和/或肺泡异常为主要病理学改变的慢性呼吸系统疾病。慢阻肺的发病机制复杂,至今尚未完全阐明,而多种免疫调节失衡在慢阻肺的发生、发展中发挥着重要作用。深入探讨慢阻肺的免疫发病机制并对其中的关键靶点进行干预可能为慢阻肺的防治提供新办法。慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021 年修订版)1中关于慢阻肺治疗的内容提及免疫调节剂治疗,推荐慢阻肺合并明确免疫缺陷患者在慢阻肺规范化治疗基础上针对具体的
12、免疫缺陷参照相应指南或专家共识进行治疗。免疫调节治疗主要针对慢阻肺患者免疫功能受损,治疗目标为改善患者免疫功能、减轻症状、减少感染和急性加重,但治疗目标并非在短期内可达成,在治疗过程中需密切观察其临床疗效和相关不良反应。基于目前临床常用的慢阻肺免疫调节剂的相关研究证据、具有免疫治疗作用的药物研发现状和趋势,在参考国内外现有指南和临床研究成果基础上,慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组通过在 PubMed、Medline、中国知网、万方数据知识服务平台检索关于慢阻肺免疫调节治疗的随机双盲对照研究、Meta分析、病例对照研究、真实世界研究等(检索时间截至 2022 年 1 月),经充分讨论后
13、达成本专家共识,以供临床参考并进一步推动我国慢阻肺免疫调节治疗的临床实践。本专家共识采用 2001 年牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine,OCEBM)制定的临床证据分级和推荐强度系统将证据级别分为5个等级,推荐强度由强到弱用AD表示,详见表 1。1慢阻肺的免疫发病机制慢阻肺是一种异质性疾病,其发病机制主要涉及炎性反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞凋亡与肺组织结构细胞代偿修复之间不平衡引起的气道重塑和肺泡破坏2-4。有研究表明,自身免疫在慢阻肺的发生、发展中具有重要作用5。近年来,与免疫学相关的机制在慢阻肺发生、发展中的作
14、用受到广泛关注和重视。1.1慢阻肺的免疫学特征气道黏膜是机体防止病原微生物等入侵肺脏的第一道防线,肺组织结构细胞和固有/适应性免疫细胞共同参与并维持局部组织微环境稳态,当呼吸系统受到不同物质刺激时,区域免疫系统会表现出不同的应答特点并引发不同的生理和病理改变。1.1.1局部固有免疫细胞在慢阻肺中的作用在香烟烟雾等外源性或内源性物质刺激下,肺组织局部上皮细胞、肺泡巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cells,DCs)等固有免疫细胞被激活,其中气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-、白 介 素(interleukin,IL)-1
15、、IL-8、CC 亚 族 趋 化 因 子 配 体(C-C chemokine ligand,CCL)-20、CXC 趋 化 因 子 配 体(CXC chemokine ligand,CXCL)-10 等促炎细胞因子和趋化因子,导致相关炎性细胞及血管内皮细胞活化并增加其黏附分子/受体表达,继而促使中性粒细胞和单核细胞从血循环募集至肺组织6。有研究发现,气道、肺实质、肺泡灌洗液和痰中巨噬细胞数量与慢阻肺严重程度呈正相关7;活化的中性粒细胞和巨噬细胞可通过释放氧自由基和蛋白质水解酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-12 等而促进肺气肿
16、的发展8-9。此外,中性粒细胞弹性蛋白酶还参与黏蛋白的产生,而过多的黏液和受损的纤毛清除能力均与慢阻肺患者小气道阻塞有关10-11。研究表明,部分慢阻肺患者存在嗜酸粒细胞增多现象,而嗜酸粒细胞释放的嗜酸性阳离子蛋白(eosinophil cationic protein,ECP)等碱性蛋白可损伤上皮细胞、加重气道炎症和肺泡破坏12;慢阻肺加重程度和频次与巨噬细胞清表 1牛津循证医学中心临床证据分级和推荐强度系统Table 1Levels of evidence by the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine推荐强度证据级别内容A1a多个同质随机
17、对照研究的系统综述1b单个随机对照研究(可信区间窄)1c全或无病案研究(未治疗前所有患者全部死亡或部分死亡,治疗后仅部分患者死亡或全部存活)B2a同质队列研究的系统综述2b单个队列研究(包括低质量随机对照研究,如随访率 300 个/l 的慢阻肺患者初始治疗采用长效2-受体激动剂(long acting beta-agonists,LABA)/吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)疗法。总之,对慢阻肺稳定期和急性加重期进行早期识别及分型并探究其免疫学机制将为慢阻肺的诊断、治疗和针对性预防奠定基础。1.3气道微生态改变与慢阻肺急性加重免疫学机制的关系感染是慢阻肺的
18、危险因素之一,而当病原体突破气道屏障时则会引发慢阻肺急性加重34,40。临床研究数据显示,吸烟人群和超过 50%的慢阻肺稳定期患者存在气道微生物定植40-42,而慢阻肺急性加重期患者微生物多样性与上述人群相比有所下降43-44。sIgA 黏膜保护作用的下降和巨噬细胞吞噬功能失调是导致慢阻肺患者气道微生物定植的重要原因。临床常见的引起慢阻肺急性加重的细菌包括流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌等。研究表明,细菌感染诱发的慢阻肺急性加重患者 IL-17、TNF-等细胞因子表达水平升高,外周血 Th1 细胞和 CD8+CTL 比例增加45-46,Treg 比例降低47,肺组织中中性粒细胞
19、明显聚集。此外,细菌感染导致的慢阻肺急性加重期患者血清中多种抗体与稳定期患者相比也有明显变化,如血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G、IgA、IgM 滴 度 下 降 且不能有效发挥抗体介导的调节作用,进而导致机体免疫防御水平降低48。病毒感染也是临床常见的导致慢阻肺急性加重的原因,常见的气道感染病毒包括人鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒等。研究表明,病毒感染可引起外周血中性粒细胞、嗜酸粒细胞、CD8+CTL 增多,细胞因子 TNF-、IL-6 高表达49;CD8+CTL 是机体抵御病毒感染的主要效应细胞,而流感病毒可引起 CD8+CTL 抗病毒活性降低5
20、0-51。另有研究发现,慢阻肺患者出现鼻病毒感染后血清 IL-21、特异性抗体 IgG1 与稳定期相比明显降低,提示病毒感染会导致慢阻肺急性加重期患者体液免疫损伤52。鉴于气道微生物定植和感染在慢阻肺的发生、发展过程中发挥着重要作用,因此给予免疫调节剂如细菌溶解产物治疗或进行疫苗接种以改善慢阻肺患者机体免疫力、抗感染能力可能是防治慢阻肺的新途径。2慢阻肺的免疫调节治疗推荐意见 1:细菌溶解产物、磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类药物等生物、化学制剂均可通过增强机体免疫功能和提高免疫细胞活性而发挥对慢阻肺的免疫调节作用。2.1常见生物制剂2.1.1细菌溶解产物(推荐等级:A)细菌溶解产物的主要成分为流
21、感嗜血杆菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌和卡他奈瑟菌的冻干溶解产物,具有多种免疫活性,可通过调控固有免疫(巨噬细胞、中性粒细胞、DCs及细胞因子分泌)和适应性免疫(淋巴细胞亚群分布和 Ig 生成)两个方面而调节机体免疫功能53-54。临床研究表明,在常规治疗基础上联合使用细菌溶解产物可有效降低慢阻肺患者急性加重发作次数、缩短患者住院时间和慢阻肺急性发作时抗生素使用时间、改善患者临床症状与体征,并有助于改善患者肺功能、免疫功能53,55。因此,对于过去 1 年因慢阻肺急性加重住院或反复细菌感染而需应用抗生素的慢阻肺患者,可考虑应用细菌溶解产物治
22、疗。2.1.2卡介菌多糖核酸(推荐等级:C)卡介菌多糖核酸含卡介菌多糖 0.35 mg,核酸不低于 30 g,其作为一种免疫调节剂,具有调节机体固有免疫和适 2951 http:/ E-mail:应性免疫的作用,有助于机体有效清除病毒抗原及各种抗原抗体复合物,进而提高机体抗病能力;此外,卡介菌多糖核酸还可通过稳定肥大细胞、抑制 IgE 释放而发挥抗过敏作用56。临床研究表明,卡介菌多糖核酸治疗可有效改善慢阻肺患者免疫功能、提高患者体液免疫和细胞免疫水平、纠正免疫功能紊乱,且经卡介菌多糖核酸治疗后慢阻肺患者外周血炎性因子水平明显下降、肺组织损伤减轻、通气状态明显改善,有利于促进患者病情好转并改善
23、患者预后57,但其对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。2.1.3克雷伯杆菌提取物(推荐等级:C)克雷伯杆菌提取物是一种从克雷伯杆菌中提取的糖蛋白,其作为一种无抗原性生物免疫调节兴奋剂,可有效预防呼吸道感染、减少慢性支气管炎急性感染发作次数及抗生素的使用、缩短慢性支气管炎急性感染持续时间58。一项包含73例受试者的临床试验结果显示,口服克雷伯杆菌提取物可有效减少慢性支气管炎患者感染的发生及抗生素的使用59。另一项包含 110名受试者的临床试验发现,口服克雷伯杆菌提取物(第1个月2 mg/d,第 23 个月 1 mg/d,每月持续口服 8 d,持续治疗 3 个月)可有效减少慢性阻塞
24、性支气管炎伴或不伴慢性呼吸衰竭、营养不良等患者感染的发生,但其对普通支气管炎患者感染的发生无明显影响60。因此,克雷伯杆菌提取物对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果也需更多临床研究证实。2.2常见化学制剂2.2.1磷酸二酯酶抑制剂(推荐等级:B)磷酸二酯酶由 11 个酶家族组成,是一类超家族酶;研究表明,磷酸二酯酶 3 和磷酸二酯酶 4 与肺部疾病最为相关61。磷酸二酯酶 4 是炎性细胞和免疫细胞中主要的选择性环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)代谢分解酶62,其抑制剂早已运用于慢阻肺患者的治疗并被证实可有效减轻患者慢阻肺急性加重次数、改善患者肺功能、
25、提高患者生活质量63。目前,磷酸二酯酶 4 抑制剂的消化道不良反应使其在临床上的应用受到一定限制。为了丰富慢阻肺患者的治疗选择,有研究探索了磷酸二酯酶 3/4 抑制剂对慢阻肺患者的治疗效果并经体外实验和动物实验证实其具有良好效果,且有期临床试验提示磷酸二酯酶 3/4 抑制剂可减轻慢阻肺患者诱导痰炎性反应61。因此,对于存在慢性支气管炎、重度及极重度通气功能障碍且已经规范慢阻肺治疗(包含吸入长效支气管扩张剂及 ICS 治疗等)但仍有反复急性加重病史尤其是有急性加重住院病史的慢阻肺患者,可考虑使用磷酸二酯酶抑制剂治疗,但治疗期间应密切监测患者体质量下降、消化道不良反应等,低体质量患者、有抑郁症状患
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