化学结构与药物代谢课件.pdf
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1、化孽储构与柘扬代耕税述对人体而言,绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多 生理药理作用,即治疗疾病;另一方面,机体也 对药物产生作用,即对药物的吸收、分布、排泄 和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学 变化,也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极 性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系 统排出体外,这已成为药理学研究的一个重要组 成部分。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢 物,或由无效结构转变为有效结构。税述在这过程中,也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐
2、 明药理作用的特点,作用时程,结构转变以及产生毒性的 原因,供药物化学研究人员在新药设计时参考。药物的代谢通常分为二相:第I相生物转化和第II相生物转-第I相主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解 和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团,如 羟基、竣基、疏基和氨基等。-第II相又称为辗合反应,将第I相中药物产生的极性基团与体内的 内源性成分,如葡萄糖醛酸,经共价键结合,生成极性大、易溶 于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I相反应后,无需 进行第II相的结合反应,即可排出体外。由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求,因此不 同化学结构的药物,其代谢的情况不
3、同。由宏药扬代耕的 第I府的在扬赭化 第II和的在的赭化药扬代窃寸的留哈素名扬代别a名扬弱无中的行用柘扬代谢的施第I相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶 系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变 原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的 糖类,主要是氧化-还原酶和水解酶。一、细胞色素P-450酶系,-细胞色素P-450酶系(CYP-450)是主要的药物代谢酶 系。在药物代谢,其他化学物质代谢,去毒性中起到 非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组 织的内质网中,是一组由铁原叶琳偶联单加氧酶,需 要NAD PH和分子氧共同参与,主要进行药物生物转化中 氧化反应。(包括失去电
4、子、脱氢反应和氧化反应)-CYP-450主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧原 子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,药物代谢的酶.从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-4 50催化的反 应类型有烷烧和芳香化合物的氧化反应,烯烧、多核 芳煌及卤化苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及酸的脱烷 基反应,胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N氧化 物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烽的脱卤反应。CYP-4 50还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化硫 酸成亚飒等的反应。CYP-4 50属于体内的氧化还原酶系,是一组酶的总称,由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(
5、包括 得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系,通常是使 药物结构中的叛基转变成羟基,将含氮化合物还原成药物代谢的酶.胺类,便于进入第II相的结合反应而排出体外。-参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化一 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能,如CYP450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外,在肝脏微粒体中的一些CYP-4 50酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原,生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程,因此CYP450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶,这些酶需要NAD PH 或NAD H作为辅酶。醛酮还原酶也是双功能
6、酶,一方 面催化醛、酮还原成醇,另一方面也会使醇脱氢生成 醛、酮。-在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原 酶和醍还原酶。名扬代硼的施三、过氧化物酶和其他单加氧酶-过氧化物酶属于血红素蛋白,是和CYP-4 50单加氧酶 最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源,在酶的作用下进行电子转移,通常是对杂原子进行氧 化(如N-脱煌基化反应)和1,4-二氢毗咤的芳构化。其 他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶,过氧,化氢酶及髓过氧物酶。单加氧酶中除了CYP-4 50酶系外,还有黄素单加氧酶(FMd)和多巴胺B-羟化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧 化,但F
7、M0通常催化含N和S杂原子的氧化,而不发生杂 原子的脱烷基化反应,如将叔胺,肌类化合物氧化成N 氧化物,二硫醴氧化生成S 一氧化物。名扬代硼的施四、水解酶-水解酶主要参与竣酸酯和酰胺类药物的代谢,这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中,因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶,使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。、酯水解酶包括酯酶,胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶,芳基磷酸二酯酶等,它们和酯水 解酶的作用相似。-通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解,水解速 度较慢,因此大部分酰胺类药物是以原
8、型从尿中排出。第用的在扬赭化第I相生物转化,是指对药物分子进行官能团化的 反应,主要发生在药物分子的官能团上,或分子 结构中活性较高,位阻较小的部位,包括引入新 的官能团及改变原有的官能团。氧化反-药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱 氢反应等,是在CYP 450酶系,单加氧酶、过氧化酶 等酶的催化下进行的反应。-1、芳环及碳-碳不饱和键的氧化(1)含芳环药物的代谢含芳环药物的氧化代谢,主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧 化合物比较活泼,在质子的催化下会发生重排生成酚,或被环 氧化物酶水解生成二羟基化合物。第用的在扬赭化重排
9、Aoh2环氧化物酶HHROHA胱甘肽6-转移酶0H1 GSHOH生物大分子SGXOH第I和的皮物赭化生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫酸;促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如D NA、RNA中的亲核基团反应,生成共价键的结 合物,而使生物大分子失去活性,产生毒性。如苯并(。)花但是含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主,一般 遵照芳环亲电取代反应的原理,供电子取代基能使反应容易进 行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电子取代基 则消弱反应的进行程度,生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到
10、立体 位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保 泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。-保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松,抗炎作用 比保泰松强而毒副作用比保泰松低,这是药物经代谢后活化的例 子。芳环上取代基性质对羟基化反应有很大影响:含强吸电子取代 基的芳环药物,如可乐定和丙磺舒,则不发生芳环氧化代谢。第用的在扬赭化第用的在扬赭化如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧 化代谢,如下图。若二个芳环上取代基不同时,一般的是电 子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成 7-羟基化合物,而含氯原子的苯环则不易被氧化。R SCl叩 秦环和卤代苯的环氧化合
11、物较为稳流,较多地形成1,3-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。c 2CO.2、多核芳煌如苯并Q 花在氧化代谢过程中生成的环氧化合物,该环氧化合物极易和D NA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价 结合,产生致癌的毒性,这是苯并花致癌的原因。含芳杂环的药物,也容易在环上发生羟基化。如筑喋吟发生 羟基化后的代谢产物是2,8-二羟基-6-疏基喋吟。第用的在扬赭化(2)含烯煌和快烧药物的代谢由于烯燃化合物比芳香烧的n键活性较大,因此烯燃化合物 也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定,常 常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平,在体内代谢生成io,n-环氧化合物,这一环氧化合物是卡马 西平
12、产生抗癫痫作用的活性成分,是代谢活化产物。该环氧 化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产 生ios,ns-二羟基化合物,经由尿排出体外。烯燃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基 化合物,或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化,从而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。第用的在扬赭化快烧类反应活性比烯烧大,被酶催化氧化速度也比烯煌快。根据酶进攻怏键碳原子的不同,生成的产物也不同。若酶和 氧连接在怏键的碳原子是端基碳原子,则随后发生氢原子的 迁移,形成烯酮中间体,该烯酮可能被水解成生竣酸,也可 能和蛋白质进行亲核性烷基化;若酶和氧连接在非端基焕键 碳原子上
13、,则怏烧化合物和酶中叶琳上的毗咯氮原子发生N 烷基化反应,这种反应会使酶不可逆的去活化。如番体化合 物快雌醇则会发生这类酶去活化作用。户CZFOI KO酶 C*C Z吓咻mooi 户qoi 5母 oI R。OI F a-H的碳上羟基化后,碳-氧键断类得到酚。甲基酸最易被脱 去;烷基较长时,。-碳氧化较慢,常发生或(M1)氧化,如可待因在体内有8%发生0-去甲基化,生成吗啡;非那西丁“脱乙基生成扑热息痛;含硫化合物的氧化途径有三种:S-脱羟基化,脱硫和S-氧化,如6-甲硫喋吟、硫喷妥和西咪替丁。第I和的皮物赭化二、还原反应氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也 起着非常重要的作用
14、。尤其是含魏基、硝基、偶氮基的药物,经代谢生成相应的羟基和氨基化合物,由于这些代谢物的极性 增加,有助于第n相的辗合反应进行,而排出体外。美炭基的还原在“醇的氧化”中提及,观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮 虢基是药物结构中常见的基团,通常在体内经酮还原酶的作用,生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称跋基在酶的催化下,立体专 一性还原生成一个手性羟基,主要是s-构型,即使有其他手性 中心存在亦是如此.-如降血糖药醋磺已月尿经代谢后以生成s-代谢物为主;o000H CH,C4CC NdOSCySH C bH S,FCHFH 2、硝基的还原芳香族硝基在代谢还原过程中,在CYP-450酶系消化道 细菌硝基还原
15、酶等酶的催化下,还原生成芳香氨基。还 原是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟胺等中间步 骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程,氧气的存在会抑 制还原反应。第I和的法多赛位02 02坛-还原得到的羟基毒性大,可致癌和产生细胞毒。no2 ixhchO(致癌)8 a_ r=nO2b _ R 二 N H 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症,2也是由还原 中得到苯基羟胺所致。-抗惊厥药氯硝西泮(a)经还原后生成相应的胺(b)。在某些情况下,硝基的还原代谢无法观察到,因为生 成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合 物。第I和的皮物赭化硝基味喃类的抗菌药物映喃西林在还原中得到5羟氨 基衍生物和5-氨基衍
16、生物,后者不稳定,会引起吹喃 环开环而失效。2 o o O该反应也o ioo 3、偶氮基的还原-偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似,是在CYP 4450酶系、NAD PH-CYP-450还原酶及消化道 某些细菌的还原酶的催化下进行的。-氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮 键先还原生成氢化偶氮键,最后断裂形成二个氨基。第用的在扬赭化02-02-例如,抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺毗咤在肠中被肠道 中细菌还原生成磺胺毗咤和5-氨基水杨酸。:N=|!G3EH 4、其他基团的还原-N氧化物、二硫化合物、亚飒,双键,醒等,都可以 被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醴等。第用的在扬赭化二二一 IISOd
17、n-5 3、脱卤素反应-在日常生活中,许多药物和化学工业品是含卤素的烧类,如全身麻醉药,增塑剂、杀虫剂等,这些卤代煌在体内 经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烽和谷胱甘肽或硫醴氨酸形成结合物 代谢排出体外,其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原第用的在扬赭化脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中,卤代煌生成一 些活性的中间体,会和一些组织蛋白质分子反应,产 生毒性。-氧化脱卤素反应是许多卤代煌的常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代燃生成过渡态的偕卤醇,然后再消除卤氢酸得到默基化合物(醛、酮、酰卤和 默酰卤化物)。这一反应需被代谢分子中至少有一个 卤素和一个。-氢原子。偕三卤代烧,如氯
18、仿,比相应的 偕二卤代煌及单卤代燃更容易被氧化代谢,生成活性 更强的酰氯或默酰氯中间体,或水解生成无毒的碳酸 和氯离子;或和组织中蛋白质分子反应,产生毒性。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰 氯,能对CYP-4 50酶等中脱辅基蛋白发生酰化。-还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的燃中,经单电 子转移还原得到自由基负离子,然后,脱去一个卤素第用的在扬赭化-生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还 原产物;或接受一个电子形成碳负离子,可以转变为卡 宾或烯烧;或和氧分子反应生成过氧自由基。r3Rr*rzCKJH 一0-4 NO OOL第用的在扬赭化如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤
19、反应中先生成自由基负 离子,再脱去澳生成自由基。自由基或得到电子再发生B-消 除反应生成烯烧;或得到质子生成还原物;也可以和细胞蛋白 质反应形成共价键结合物,是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径,在CYP450酶催化下氧化得 到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸;也会和蛋白质 结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。HBr CH CF3-OCF3-H-C CF2-*CICH=CF2m-Br I 2PrC CF3 H2c CF3(肝毒性)ClOH PrI ICFqCOPrJBr C CF3*Br C CFq-CF.COCIB Og CF3OOOHC c 3第I和的皮物赭化-由于氟烷
20、的肝脏毒性较大,已被一些毒性更低的含氟 全身麻醉药所代替,如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生氟离子还会引起肾脏毒性。四、水解反应-水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途 径,如竣酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内 代谢生成酸及醇或胺。R-COCR1R-OH+凡 COOHR-ONO2 R-OH+HNO3R-OSO3HR-OH+H2SO4R-NH-OOCR1R-NH2+R1 COOH酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进 行,这些酶主要分布在血液中,其次在肝脏微粒体中,肾脏及其它组织中,也可以在体内酸或碱的催化第用的在扬赭化下进产非酶的水解。琥珀酰胆碱在体内被胆碱
21、酯酶水解生成琥珀酸和胆碱;阿司 匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。Ooh k(CH3)3O、_ _ _.CCCHHO+O 琥珀酰胆碱CCCHCOOHA0(2OAD阿司匹林CH+AsCH-体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族 酯基,有些只水解芳香殄酸酯。如可卡因在用人肝脏 酶体外,水解时只水解芳香痰酸酯基,不水解脂环殄 酸酯基;而体内正好不同,主要水解脂环竣酸酯基。第I和的皮物赭化hyxi京信卡因NH普鲁卡因XO-酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响,立体位阻 的存在使得水解速度降低,有时,还不能发生水解。如阿托品,用于人体后,发现有50%的药物以未水解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比
22、,酰胺比酯更 稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较,普鲁卡因在体内很快就水解,而普鲁卡因酰胺水解速度较 慢,约有60%的药物以原型从尿中排出。体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药 丙胺卡因,在体内只有R-(-)-异构体被水解,生成邻甲苯胺第I和的皮物赭化,而邻甲苯胺在体内会转变成N-氧化物,引起高铁血红蛋白 症的毒副作用,这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙 胺卡因的s-(+)-异构体在体内不发生水解,而不产生这样的 副作用。这种酶的立体专一性,还会因器官不同而具有选择 性。如镇静药奥沙西泮的前药,在肝脏主要水解R(-)-异 构体,而在脑中正好相反
23、,水解S-(+)异构体。丙胺卡因。奥沙西泮/、分了XTX0cxh 利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质,可将含具有刺 激作用的竣基,不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药,在体 内经水解,释放出具有治疗活性的药物。这样,可减少药物 刺激性,增加稳定性,或延长释放时间,延长疗效;也可用 来减少药物的苦味,改善药物的味觉。第II和的姓扬赭化第II相生物转化又称甄合反应,是在酶的催化下 将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨 基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的 药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产 生水溶性的代谢物,有利于从尿和胆汁中排泄。辄合反应分两步进行,首先是内源性的小分子物 质
24、被活化,变成活性形式,然后经转移酶的催化 与药物和药物在第I相的代谢产物结合,形成代 谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常 是羟基、氨基、竣基、杂环氮原子及疏基。对于 有多个可结合基团的化合物,可进行不同的结合 反应,如对氨基水杨酸。第II和的姓扬赭化一、葡萄糖醛酸的辗合-和葡萄糖醛酸的猴合反应是药物代谢中最普遍的朝合 反应,生成的辗合反应含有可解离的短基(pKa3.2)和 多个羟基,无生物活性,易溶于水和排出体外。-葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸(UD PGA)作为辅酶存在,在转移酶的催化下,使葡 萄糖醛酸和药物或代谢物貌合。在UD PGA中葡萄糖醛 酸以糖甘键与尿甘二
25、磷酸相联,而形成葡萄糖醛酸貌 合物后,则以B-糖昔键结合。辗合反应是亲核型取代 反应。/ohA O o-KI 11 11 JOH OO O P-O Q NOH OH OHUDPGAOH OH第H和的佳扬赭化-葡萄糖醛酸的辗合反应共有四种类型:0-,N-,S-和 C-的葡萄糖醛甘化,各反应类型和典型药物的代谢结 合例子见表。-0葡萄糖醛酸甘化反应通常和。一硫酸酯反应是竞 争性反应,前者在高剂量下发生,后者在较低剂量下 发生,其原因是糖甘化反应具有低亲和力和高反应容 量,而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。-对于多个可结合羟基时,可得到不同的结合物,其活 性亦不一样。如吗啡有3-酚羟基和6-仲醇羟基
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