天然药物化学规划教材.pdf
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1、第一章第一节绪论第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究法一、天然药物及其相关术语二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容三!L天然药物化学发展历史沿革和现状:1.天然药物的定义:天然来源1 L L J J Il 2.天然药物的来源:动物矿物微生物海洋天然药物/3佟然刊螂?吏/.天然药物 nat ural medic inestV一、中草药 Chinese herbal medic ine本草纲目,1892种/本草纲目拾遗,工02工种 目前我国药用植物总数,15000余种 中药 Tradit io nal Chinese Medic ine 草莓herbal 机时-f 民族药 Et h
2、nic Medic ine 蒙药 Mongolia Medicine 藏药 Tibetan Medicine 苗药 Miao drug 生药 Crude drug4.天然药物研究现状 7疾病工医疗模物结构的改 传染、感染性疾病身心疾病、现代病 治司斗预防、保健、治疗、康复 化药化药天然药r国际市场对天然药物的需求日益增大 2000年全球植物药销售额,300亿美元天然药物销售额年增长幅度,欧共体,30%美国,20%日本,15%4.天然药物研究现状世界各地加强天然药物研发的投入1983-1994年,上市522种新药,44%天然来源1984-1995,FDA,31种抗癌新药,61%天然来源J3种抗感
3、染新药,63%天然来源-关于天然产物的学术交流日渐活跃_ _ _ 独特的、不可替代的作用内在本质、物质基础由O三天然药物化学的定义、研究对象研究内容一 1.定义及相关术语2.研究对象-LL3.研究内容-天然药物化学一 /-hemi st ry-fnat uri-l-med i4lne-1-/厂丁.r-HVIed i c i na I c hemi st ry o f nat ura I pro duc t s运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分(以生理活性成分或有效成分为主)_ _ _ 中药化学 Chemi st ry o f TCM 植物化学 Phyt o c hemi st ry
4、天然产物化学 Chemi st ry o f nat ura Ipro duc t s/2.天然药物化学的研究对象 V 研究对象:化学成分c hemic aI c o nst it uent s一 特别是生理活性成分或有效成分ac t i ve c o mpo undE成分的复杂性:占同药物所含成分类型不同_每种类型成分的数目相当多同种药物所含成分结构、性质各异12天然药物化学的研究对象 生理活性成分 ac t ive c o mpo und/c o nst it uent 非生理活性成分i nac t i ve c o mpo unds;,效#分I j I I I I I I I 一 无效成
5、分 有效部位 ac t ive frac t io n/1/一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分 有毒成分 t o xic c o mpo und正确理解成分的划,:弄理活性成分并木一k真正代表有效成分cjy效成分与无效成分的划分是相对的一 发展的A.不同类型成分,在不同天然药物中作用不同B.原来视为无效成分,可能成为有效成分过去视为有效成分,被修正、完善_一 麝香一抗炎成分一麝香酮-多肽 一丹参扩冠丹参醍-丹参酚酸D.加工、代谢等过程,可转化非活性成分为活性成分辞构*点/理化性质 提取分离方洋*构/结构修饰 构效关系I 生物转化r体内代谢过程等-生物合成大体分为以下3个阶段:1.原始和萌
6、芽阶段(一18世纪末)2.学科真正形成阶段(19世纪)3.学科迅速发展时期(20世纪一)1.原始和萌芽阶段(18世纪末)7L7-L r4 天然药物识别、使用经验一巫术、迷信色彩-文明的进步一对疾病、天然药物的认识趋于客观231-341,晋,葛洪,抱卜子-1575,明,李一医学入门丁没食子酸一I1711,清,洪遵,集验方,樟脑1769-1786,舍勒,酒石酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸2.学科真正形成阶段(19世纪)-特点一:以化学成分的发现和分离为主1806,1820,1828,1885,阿片-金鸡纳树皮烟草麻黄吗啡(mo rphine)奎宁(qu i n i ne)烟碱(nic o t
7、ine)麻黄碱(ephedrine)吐根碱、士的宁、小糜碱,阿托品、可卡因等2.学科真正形成阶段特点二:结构鉴定以化学方法为主 氧化、还原等降解反应一推导结构碎片合成、全合成-证明结构特点三:生源合成途径、本质的揭示生源前体的识别:菇类生物碱a-Aa生源合成本质的揭示:生物细胞内多步酶促反应有机反应理论来解释机制生物合成物质用于结构确定3.学科迅速发展时期(20世纪)/I 1 J _tr-n-y 特点一:色谱技术用于天然化合物的分离和纯化1906,俄,Tsweet,碳酸钙为吸附剂,石油醴为洗脱剂,1931,德,Kuhn and Lederer,氧化铝、碳酸钙为吸附剂,4l940,提出了液液色谱
8、法,如逆流分配 1952,James and Mart in,提出气液色谱理论 20世纪60年代,高效液相色谱出现天然化合物的分离向高效、快速、微量发展-特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 IR:1944,Pekin-Elmer公司,第一台红外光谱仪 MS:20世纪,质谱仪El、Cl,FD,FAB,ESI,MALDI ESI-TOF,MALDI-T0FNMR:1953,30MHz的连续波核磁共振仪_ 70年代,脉的傅W叶变暖核枇共振仪/一/I1D NMR2D NMR3060100300MHz 400500600800900MHz UV,X-ray,ORD,CD等学科迅速发展时期世特点三:
9、研究深度、广度、速度发生了革命性的变化深度、广度:机体内源活性物质F-r微量、水溶性、不稳定、大分子速度:吗啡-1804-1925利血平-1952-1956生物碱:1952前100年,95个1952-1962,1107个1962-1972,3443个3.学科迅速发展时期(20世纪特点四:生物活性测试普遍开展单纯的化合物分离活性跟踪分离小规模测试一高通量筛选HTShigh t hro ungput sc reeni中药发展的机遇天然药物在健康保障体系中的作用 中药确切的疗效相对丰富的资源I I I 1传统中药的诸多弊端药效物质基础不明 一质量难于控制药效难于保证 剂型落后必须走中药国际化之路L天
10、然药物化学在中药现代化中的作用/1.2.阐明中药的药效物质基础中药现代化系统工程的前提建立和完善中药的质量评价标准二次开发一3.改进中药制剂剂型二次开发4.创新药物研发原创性研发5.1.阐明中药的药效物质基础探索中药防治疾病机理卡 j:J-1-4功效:发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿物质基础:麻黄碱一肾上腺素样作用收缩血管、兴奋中枢一发汗去甲麻黄碱一松弛支气管平滑肌-平喘伪麻黄碱一升压、利尿-消肿1.阐明中药的药效物质基础促进中药药性理论研究的深入o性:热性、温热药-去甲乌药碱肾上腺素O味:辛味药(解表、理气)儿茶酚胺类 挥发油O归经:同一归经药的相同、相似化学成分I I I I一有效成分的作用靶
11、点:麻黄碱-解痉肺经伪麻黄碱-利水膀胱经有效成分体内代谢动力学:川苜一川苜嗪在肝脏、胆囊分布多归肝、胆经1.阐明中药的药效物质基础 阐明中药复方配伍的科学内涵今单味药的有效成分研究“复方有效成分手各单味药有效成分的简单加和“协同、拮抗作用今物理、化学作用一一一一I 改变溶出度柴胡一人参人参皂苔增加柴胡皂昔的溶出一甘草一甘遂 甘草皂甘增加甘遂留菇类的溶出 发生化学反应逆汤:附子、干姜、甘草等乌头碱与甘草皂昔形成不溶性沉淀减毒黄连一吴茱萸小聚碱与大分子酸性成分形成沉淀1.阐明中药的药效物质基础-阐明中药炮制原理 炮制前后有效成分、有毒成分的变化阐明炮制原理改进炮制工艺制定炮制规范或标准如:延胡索
12、醋炒 增加生物碱溶出一增效_乌头类一蒸煮二水解双酯型生物碱一减毒一 黄苓冷浸淡黄苓(绿)I黄苓昔酿一变色热煮煮黄苓(黄)2.建立和完善中药的质量评价标准/I 中药材、制剂中有效成分的质量临床疗效III/II I I 1 I I 建立科学、灵敏的质控标准科学质控标准和药效的相关性:有效成分科学的质控指标H卜 以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标,多种分析手段 中药指纹图谱技术 一1I.改进中药制剂剂型二次开发-改革的目标:三效、三小、三便 /剂%选 3 j I 有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等水溶性好一注射液 双黄连/参脉口服液 生脉颗粒剂 板蓝根难溶于水片、胶囊、滴丸等 制
13、剂工艺优化一有效成分的理化性质-制剂稳定性一有效成分的理化性质一合适PH、适当包装/./创新药物研发原创性研t-创新药物研发的必要性 割入世后化学药品受到专利保护,仿制须向创新转轨割新的药品注册法,单纯改变剂型已不能按新药申报_-创新药物研究的关键切入点:先导化合物的发现-从天然药物中发现先导物、创制新药一世界公认的有效途径 r从中药中发现先导物的优势 1I1 1M数千年临床实践一疗效确切割丰富的资源结构、活性的多样性/j:.大落,-资源可持续可用:甘草、肉欣蓉植物化学分类学原理:一亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分黄连素:黄连一小聚科、防己科、芸香科植物第二节生物合成一、一次代谢和二次
14、代谢 二、生物合成假说的提出 三、主要的生物合成途径一、一次代谢和二次代谢 一次代谢:对维持植物生命活动不可缺少的过程几乎所有绿色植物中都存在糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、核酸代谢 一次代谢产物 Pr imary met abo l it s对机体生命活动不可缺少的物质糖、脂肪、蛋白质、核酸乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、氨基酸一、一次代谢和二次代谢-二次代谢:对维持植物生命活动来说不起重要作用并非所有植物中都存在 二次代谢产物 Sec o ndary met abo I it s对机体生命活动并非不可缺少的物质生物碱、黄酮、菇类、葱酿、香豆素等c o2 h2o光合作用糖代谢ATP 丙酮
15、酸 磷酸烯醇丙酮酸 赤薛糖-4-磷酸NADPH I-乙酰辅酶A 莽草酸三度酸循环核糖核酸肽类蛋白质生物碱桂皮酸苯丙素类 木脂素 木质素 黄酮类二、生物合成假说的提出天然化合物之间的结构联系天然化合物与一次代谢产物间的联系:、生物合成假说的提出二、生物合成假说的提出6tVohBIZ薄荷(-卜 menthol)C5X2a-山道年(a-santonin)C5X3COOH海松酸 齐墩果酸(piimric acid)(oleanolic acid)C5X4 C5X6B 胡萝卜素(P-carotene)C5X8图12异戊二烯法则三、主要的生物合成途径1.醋酸-丙二酸途径:脂肪酸、酚、意酮类2.甲戊二羟酸途
16、径:菇、笛体类3.桂皮酸途径:苯丙素、香豆素、木质素、木脂素、黄酮类4.氨基酸途径:生物碱5.复合途径:醋酸-丙二酸一莽草酸径醋酸一丙二酸一甲戊二羟酸途径 氨基酸一甲戊二羟酸途径 氨基酸-醋酸-丙二酸途径氨基酸一莽草酸径乙酷沛桥ACHiCO-ACPATPADPCOOHCH2CO-SCoA内二酸年型铺的ACOOHCHjCOACPCHCOCHQAACP 乙酰幅 限(ac eto ac etic ac id)还原NADPHNADP CH5CH2CH?CO-ACP缩合,COOH CH2(c dACPc n.ci kc i izCo c ii-c o-ACP NADPHNADPCH xCH2CH?CH2
17、CH2CCACP醋酸丙二酸途径脂肪酸生物合成,ii为偶数)CHK CH2)nCOOH图1-3饱和月旨肪酸的生物合成途径COOHI _CH3-C0-S-C0A+3xCH2-CO-S-CoAlb醋酸丙二酸途径酚类生物合成图14醐类的生物合成途径I arc th yi Co A+6 malo nyl Co A醋酸丙二酸途径慈酸类生物合成CH3O大.黄素甲琳图15决明子的部分成分ac etyl Co A乙酰辅酶AS*CoASCoA乙酰乙酰辅酶A 甲戊二羟酸单酰辅酶A(HMG Co A)1 2NADPH S.2NADPHOV hoocXoh 甲戊二羟酸(MVA)甲 戊2ATP 卜TADP焦磷酸二甲烯丙酯
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