毕业设计(论文)邻硝基苯甲醛的合成工艺优化.pdf
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1、浙江理工大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论 文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得 浙江理工大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。学位论文作者签名:除役施签字日期:加4年/月3日学位论文版权使用授权书11 嬲本学位论文作者完全了解浙江理工大学有权保留并向国 家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘,允许论文被 查阅和借阅。本人授权浙江理工大学可以将学位论文的全部 或部分内容编入有关数据
2、库进行检索和传播,可以采用影 印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名:原拊雍 签字日期:翻凸年6月3日导师签签字日期:/6年4月4日浙江理工大学硕士学位论文邻硝基苯甲薛的合成工艺优化摘要邻硝基苯甲醛是一种重要的医药中间体,尤其是合成祛痰药盐酸氨澳索和心血管疾病 药物如硝苯毗唾、尼索地坪、恩卡胺等的关键中间体。本文以邻硝基甲苯作起始原料,经 溟化、水解、氧化这三步反应制备了邻硝基苯甲醛。通过实验对邻硝基苯甲醛合成过程中 的溟化、水解反应工艺条件进仃r研究和优化,对氧化反应条件进行了摸索,并对其氧化 合成工艺条件进行了研究。对水解和氧化产
3、物进行了核磁、红外、气质联用等相关表征。实验结果表明:(1)在漠化反应步骤,在n(邻硝基甲苯):n(漠素)为1:0.45,m(邻硝基 甲苯):m(催化剂):m(水)为1:0.103:0.86,m(过氧化二苯甲酰):m(偶氮二异丁睛)为1:1,无溶 剂4550C的较优条件下反应,反应的收率为73.1%。(2)在水解反应步骤,在温度80C,n(邻硝基澳苫):n(纯碱)为。.56:1,碱浓度为15%,相转移催化剂四丁基漠化铉用量1%,反 应5小时的较优条件下,邻硝基苯甲醇基于邻硝基漠芾的收率为99.3%。(3)在氧化反应 步骤,在 50。n(邻硝基苯甲醉):n(48%HBr):n(27.5%H2O2
4、):n(二氧六环)为 1:0.5:6.0:3.59 反 应】8小时的较优条件下,氧化反应收率为70.5%,邻硝基苯甲醛的最终收率为46.8%。本合成工艺在溟化、水解反应中用水代替了有机溶剂,降低了成本、改善了工作环境.采用双氧水氧化新工艺代替了设备腐蚀严审、环境污染大的硝酸氧化老工艺,此工艺具有 环境友好,生产安全、操作温和、工艺简单的特点。关键词:邻硝基苯甲醛;溟化;水解;氧化;合成;工艺优化;邻硝基甲苯:浙江理丁大学硕士学位论文邻硝基苯田酸的合成工艺优化Abstracto-Nitrobenzaldehyde is used as an important intermediate for
5、the synthesis of pharmaceuticals,which especially is the key intermediate of expectorant ambroxol hydrochloride and cardiovascular disease medicines such as nifedipine,nisoldipine,encainide.In this paper,o-nitrobenzaldehyde was prepared from o-nitrotoluene through three steps which were bromination,
6、hydrolysis and oxidation.The optimal reaction conditions of bromination and hydrolysis were achieved by experiments.The oxidation conditions were also studied and optimized.The products of hydrolysis and oxidation were indentified by HNMR,IR,GC-MS etc.The experimental results show as follows.First,i
7、n the bromination step,under the optimal conditions(n(o-nitrotoluene):n(bromine)of 1:0.45,m(o-nitrotoluene):m(catalyst):m(water)of 1:0.103:0.86,m(benzoyl peroxide):m(azobisisobutyronitriie)of 1:1,and in the absence of solvent.4550).the yield of the bromination was 73.1%.Second,in the hydrolysis step
8、,under the optimal conditions(80,n(o-nitrobenzyl bromide):n(anhydrous sodium carbonate)of 0.56:1,the alkali concentration of 15%and the amount of phase transfer catalyst tetrabutyl ammonium bromide of 1%,5h),the yield of the hydrolysis was 99.3%based on the o-nitro benzyl bromide.Third,in the oxidat
9、ion step.under the optimal conditions(50,n(o-nitrobenzyl alcohol):n(48%hydrobromic acid):(27.5%hydrogen peroxide):n(dioxanc)of 1:0.5:6.0:3.59,18 h),the yield of the oxidation was 70.5%,and the final yield of o-nitrobenzaldehyde was 46.8%based on o-nitrotoluene.The bromination and hydrolysis were car
10、ried out in water instead of any other organic solvent,which had some advantages such as saving the cost,improving the work environment.The new technology of oxidation with hydrogen peroxide was used instead of the old nitric acid oxidation technology which may corrode the equipment and pollute the
11、environment.The oxidation process with hydrogen peroxide was environmental-friendly,production safety and operationally mild.Keywords:o-nitrobenzaldehyde;bromination;hydrolysis;oxidation;synthesis;process optimization;o-nitrotoluene浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化目录摘要.1Abstract.口1.1 概述.11.1.1 邻硝基苯甲醛的性质及用途
12、.11.1.2 邻硝基苯甲醛的供需状况.41.2 邻硝基苯甲醛的合成文献综述.41.2.1 现有的合成工艺路线.41.2.2 合成工艺路线的选择.111.3 课题的研究背景.II1.3.1 社会因素.II1.3.2 企业因素.121.4 课题的研究内容.13第二章邻硝基苯甲醛的合成工艺实验.152.1 仪器试剂及分析方法.152.1.1 主要试剂及其规格来源.152.1.2 主要实验仪器及其来源.152.1.3 分析方法.162.2 溟代反应条件优化.162.2.1 反应原理及实验方案.162.2.2 原料配比对反应的影响.172.2.3 引发剂及用量对反应的影响.192.2.4 溶剂及用量对
13、反应的影响.202.2.5 温度对反应的影响.212.2.6 邻硝基二溟含量的的控制.212.2.7 溟代反应小结.222.3 水解反应条件优化.23ill浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化2.3.1 反应原理.232.3.2 碱浓度对水解反应的影响.242.3.3 碱及其用量对反应的影响.:.24234水解温度对反应的影响.252.3.5 溶剂及用量对反应的影响.262.3.6 水解时间对反应的影响.27237水解反应小结.272.3.8 水解产物表征.282.4 氧化反应条件优化.302.4.1 反应原理及实验方案.302.4.2 氢溟酸用量对反应的影响.312.43双
14、氧水用量对反应的影响.322.4.4 温度对氧化反应的影响.322.4.5 反应时间对反应的影响.33246产物的分离提纯及表征.342.5 氧化反应小结.39第三章结论与展望.403.1 结论.403.2 问题与展望.43参考文献.44IV浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基茉甲醛的合成工艺优化第一章绪论邻硝基苯甲醛是一种重要的医药和有机合成中间体,在医药、染料和农药等的制备上 有着广泛的应用,是合成心血管疾病药物硝苯毗呢、尼索地平、恩卡胺等的重要中间 体,是合成祛痰药盐酸氨溟索母体3,5-二澳邻氨基苯甲醛的关键中间体。盐酸氨溟索*勺是一种新的黏痰溶解药,它具有独特的肺保护功能,也是一种多糖纤维
15、 分解剂。由于其安全有效、副作用少、使用方便,在临床上应用十分普遍。它在临床上回8)广泛应用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性呼吸系统疾病。例如:慢性支 气管炎急性加重,喘息型支气管炎、支气管哮喘的祛痰治疗,术后肺部并发症的预发性治 疗;早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。它具有稀化痰液、减轻炎症反 应、松弛气道平滑肌的作用。近年来,由于部分城市空气质量下降,容易诱发呼吸道感染,盐酸氨溟索针剂及药剂的需求量在不断扩大,这在一定程度上加大了邻硝基苯甲醛的市场 需求0然而,由于邻硝基苯甲薛自身见光不稳定,在制备过程中很容易氧化成副产物邻硝基 苯甲酸。现有文献报道的邻硝基苯
16、甲醛的合成工艺尚存在选择性不高阳耳,收率较低“2“叫 生产过程中环境污染严重,步骤较繁琐、生产成本高等问题,直接导致生产的产品缺乏市 场竞争力。因此,对现有的合成工艺进行优化,寻找一种反应条件温和、安全环保,收率 高、生产成本低的合成工艺新技术显得尤为重要。1.1 概述1.1.1 邻硝基苯甲醛的性质及用途1.性质邻硝基苯甲醉(C7H5NO3)1叫为淡黄色针状结晶,有苯甲醛的气味。熔点4446。沸点J56C(2千帕,15墓米汞柱)。能与水蒸气一同挥发,微溶于水,溶于乙醇、乙赘、氯仿,苯等许多有机试剂,并为检验丙酮的试剂叫闪点1|0C。邻硝基苯甲醛见光不稳 定,所以应避光保存。在生产上,邻硝基苯甲
17、醛-一般用黑色塑料袋包装后放于包装袋或者 纸桶中储存。2.主要用途(1)制备硝苯毗咤硝苯毗院【(4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲基35-二甲氧甲酰基-1,4-二氢毗咤)又称心痛定、硝不嚏、硝苯地平,是最常使用的钙离子拮抗剂,是70年代发现的类新药。1969年由1浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯田醛的合成工艺优化德国拜耳公司研制成功,1975年开始用于治疗冠心病心绞痛,1980年开始用于降血压。硝苯毗碇吐冏主要通过阻止钙离子通过细胞膜的慢通道流入细胞内而发挥作用。它除用于 某些心血管疾病外,在呼吸系统及消化系统吐2。】等方面也广泛应用于临床研究。其衍生物 是合成医药-22】、农药123-24
18、、染料的重要中间体。硝苯毗咤的适应症为血管痉挛性心绞痛、慢性稳定型心绞痛、原发性和肾性高血压,还可用于肺动脉高压症、支气管哮喘、食管痊 挛等,其市场需求量较大。它的合成Q28)一股会用到邻硝基苯甲醛,见式Ml)。CHOMXH2-UeNO2式Ml)(2)制备尼索地平尼索地平129)(2,6-二甲基4(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-毗嗟二竣酸异丁甲酯),是一种 新型钙拮抗剂。尼索地平对外周血管网有很强的舒张作用,使全身血管阻力下降。是一种 新的二氢毗碇类钙通道阻滞剂,是一种有效的冠状血管扩张剂,研究表明,它能减少人体 冠状血管的阻力,能明显扩张冠状动脉的正常和狭窄部位,增加正常和局部缺血心
19、肌的血 流。因此临床适用于高血压皿和变异型心绞痛网的治疗,也可用于充血性心衰的治疗。文 献报导的尼索地平的合成田汹一般都要使用邻硝基苯甲醛,见式|.(2)0式H2)(3)制备恩卡胺恩卡胺(1-甲基-2-邻(对甲氧基苯甲酰胺基)苯乙基哌咤)为苯甲酰基苯胺衍生物,又浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基奇甲醛的合成工艺优化名英卡胺。是用于临床的1C类抗心律失常新药之一,与现有的Ia、Ib类药物如奎尼丁、普 鲁卡因胶、利多卡因、慢心律等相比,其抗心律失常作用更强。恩卡胺对室性和室上性心 律失常皆有明显疗效阳.均。其心脏外不良反应少而轻。属强效钠通道阻滞剂。恩卡股的合 成也是用到邻硝基苯甲醛,见式1-(3)
20、。式 1-(3)(4)制备盐酸氨溟索母体3,5-二溟-邻氨基苯甲醛盐酸氨溟索因】(反式4-(2氨基-3,5-二溟芾基)氨基环己醇盐酸盐)具有粘液排除促进 作用及溶解分泌物的特性,它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留,因 而显著促进排痰H叫改善呼吸状况。盐酸氨湿索适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不 良的急性、慢性呼吸系统疾病,例如:慢性支气管炎急性加重,喘息型支气管炎、支气管 哮喘的祛痰治疗;术后肺部并发症的预发性治疗。林酸氨漠索作为一种祛痰剂,由于其安 全有效、副作用少、使用方便,在临床应用网十分普遍。在药物生产中,盐酸氨溟索的合 成母体3,5-二溟-邻氨基苯甲醛刈的合成是以邻
21、硝基苯甲醛为中间体,见式.(4)。aCHOFeSO*HQ,NH,OH,EtOH,Br?J 丫N02 KBr.H20.NaHCO3Br 式 144)邻硝基苯甲醛作为很多临床上应用较广泛药物的合成中间体,它的较优合成是很有意 义的。因此,如何进一步研究现有邻稍基苯甲醛的合成工艺路线,对邻硝基苯甲醛的合成 工艺进行优化,寻找一种环保、经济、安全的邻硝基笨甲醛的合成方法,无疑是意义重大 的。3浙江理工大学硕士学位论文_邻硝基苯甲醛的合成工艺优化1.1.2邻硝基苯甲醛的供需状况心血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一。随着我国经济的飞速发展,人 们生活水平的大幅度提高,饮食结构和生活方式的改变以及
22、社会人口老龄化的增加,心血 管疾病的危害更加凸显。据统计M叫 我国每年大约有300万人死于心血管疾病,占总死亡 原因的41%,成为各大死因之首。同时,在我国人口统计中,呼吸系统疾病为第二死因,呼吸系统疾病病人约占内科病人的l/4o呼吸系统疾病的主要症状为咳嗽、咳痰及哮喘,但临床上可供选择的药物并不多,且起效较慢。盐酸氨溟索是目前临床上使用最为广泛的 祛痰剂。它对于治疗呼吸系统疾病疗效显著且无不良反应。目前临床上已有盐酸氨澳索颗 粒、胶囊、口服液、分散片、注射液等。邻硝基苯甲解作为祛痰药盐酸氨澳索合成中的关 键中间体,也是心血管疾病药物如硝苯毗况、尼索地平等的重要原料,其市场供应量大也 一直比较
23、稳定。综上所述,邻硝基苯甲醛的市场需求稳定,用量大。邻硝基苯甲醛的生产工艺一旦优 化成功,将具有一定社会效益和经济效益。目前,国内邻硝基苯甲醛的生产俏售厂家约有 几十家,分别分布在江苏、上海、北京、浙江、安徽、山东、湖北、河南、江西、福建、天津等地区。其中以江苏仪征市东方化工有限公司(原仪征市东方化工厂)和安庆长江医 药有限公司等生产厂家规模较大,年产量各约为800吨。1.2 邻硝基苯甲醛的合成文献综述121现有的合成工艺路线国外邻硝基苯甲醛合成的最早于J899年德国报道由),以硫酸和二氧化镒为氧化剂在】00C下直接将邻硝基甲苯氧化为邻硝基苯甲醉,同时得到副产物邻硝基苯甲酸,当温度 较低为30
24、45c时,邻硝基苯甲薛为主产物。目前,邻硝基苯甲醛的合成起始原料较多,主要有邻硝基甲苯、邻硝基苯甲醇、苯甲 段、邻硝基节基二乙酸酯,邻硝基苯甲酸等。其中以邻硝基甲苯为原料的合成方法因原料 邻硝基甲苯廉价易得而研究最为广泛。Horst Meyer等人相的将邻硝基甲苯与草酸二甲酯在甲醇钠的乙醇溶液中加热回流,30min后,加入冰水冷却后,进行水蒸气蒸储,得到的有机相经蒸懒回收邻硝基甲苯,水 相过海后,加入一定量无水碳酸钠和甲苯,待溶液温度冷却至3C时,分批加入高镭酸钾 固体,并使反应温度控制在26C之间反应70min,之后,维持反应温度在5-C,搅拌45min.加热溶液至40C,逐滴的加入50%的
25、硫酸,并控制温度在3540C,过渡,注液回收甲 苯,灌渣先用热的甲苯洗涤,然后用15%碳酸钠溶液萃取、用无水硫酸钠干燥,真空浓缩 浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化甲苯相,冷却后即得到稠状邻硝基苯甲酹(见式1-(5)。该法的优点是未反应的原料和溶 剂都可以回收,但是总收率为40.3%,步骤繁琐,尚不适合工业上大规模生产。施纳特勒等也向零下5C的装有邻硝基甲苯、硫酸铳和2-甲氧基乙胺的容器中,常压 下通入足量氧气的条件下,1h内加入氢氧化钾的甲醇溶液,进行氧化反应,加入80%的硫 酸中和过量的碱,整个反应过程中维持温度为零下5*C,蒸储除掉溶剂2-甲氧基乙胺和甲 醇后加水,用8
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