学术讨论—NK细胞(2010上).ppt
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1、自然自然(zrn)杀伤杀伤细胞细胞(Natural killer cell,NK)张赟张赟第四军医大学免疫学教研室第四军医大学免疫学教研室第一页,共六十一页。第二页,共六十一页。NK第三页,共六十一页。NK细胞的研究历史细胞的研究历史 NK细胞受体的分类细胞受体的分类 NK细胞受体识别的配体细胞受体识别的配体 NK细胞其它膜分子细胞其它膜分子(fnz)及其识别的配体及其识别的配体 NK细胞的生物学活性细胞的生物学活性 NK细胞的亚群细胞的亚群 NK细胞与临床细胞与临床NK细胞的发育分化细胞的发育分化第四页,共六十一页。70年代初抗肿瘤研究中发现,无需年代初抗肿瘤研究中发现,无需Ab存在和存在和
2、 预先预先(yxin)致敏条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞致敏条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞 大颗粒淋巴细胞(大颗粒淋巴细胞(LGL)参与固有免疫(参与固有免疫(innate immunity)如何区别如何区别“自身自身”和和“非己非己”??早期早期(zoq)研究研究NK细胞细胞(xbo)的研究历史的研究历史第五页,共六十一页。90年代初提出年代初提出“失去自己(失去自己(missing self)”假设假设 发现发现NK细胞细胞受体(受体(种类繁多,种类繁多,活化型活化型或或抑制型抑制型)鉴定出一批鉴定出一批NK细胞受体识别的细胞受体识别的配体配体 NK细胞细胞表面标志表面标志(CD分子和
3、黏附分子等)分子和黏附分子等)信号转导、功能信号转导、功能(gngnng)及及临床研究临床研究的深入的深入90年代有重要突破年代有重要突破第六页,共六十一页。按其配体按其配体是否为是否为MHC I类分子类分子 识别识别MHC I类类(Ia或或Ib)分子的受体分子的受体 识别非识别非MHC I类分子的受体类分子的受体 按受体胞膜外区结构按受体胞膜外区结构(jigu):IgSF和和CL-SF 按其基因定位按其基因定位分为不同家族分为不同家族 KIR、ILT/LIR、CD94/NKG2、Ly49 和和NKR-P1家族以及家族以及NCR家族家族 按功能:按功能:抑制型受体和活化型受体抑制型受体和活化型
4、受体 NK细胞受体的分类细胞受体的分类第七页,共六十一页。KIR家族家族(jiz)(killer immunoglubulin-like receptor)IgSFILT/LIR家族家族(immunoglubulin-like transcript/leukocyte immunoglubulin-like receptor)IgSFCD94/NKG2家族家族 CL-SFLy49家族家族 CL-SFNKR-P1家族家族 CL-SF NCR家族家族(natural cytotoxicity receptor)IgSF按受体基因定位分为不同按受体基因定位分为不同(b tn)家族家族第八页,共六十一
5、页。NK基因复合体基因复合体NKRP1CD69CD94NKG2Ly49NKRP1CD69CD94NKG2Ly49小鼠小鼠6号号染色体染色体NKRP1A CD69 CD94 NKG2 Ly49L人人12号号染色体染色体1a1c1d1fdeca1a1c1d1fdecadfecadfeca第九页,共六十一页。(n=114)(n=110)(n=17)(n=17)(n=110)HumanChr.19qDAP12DAP12DAP10DAP10CD66NKG7ILTsLAIRsILTsKIRsFc RNKp46GPVIMouseChr.7DAP12DAP10/KAP10CD66NKG7PIRsNKp46GP
6、VI白细胞受体复合体白细胞受体复合体(LRC)的组成的组成(z chn)LRC:leukocyte receptor complex第十页,共六十一页。KIR分子分子(fnz)的结构的结构 D2D2D1D0ITIMsITAM2DL 2DS 2DL4 3DL 3DS SSD1D2D1D2D0SSKKSSSSSSSSSSSSSSD2D1D0SSSSSS第十一页,共六十一页。C2ssILT2ILT5 ILT3ILT1ILT7ILT8 LIR6aILT11 ILT6 R+D D FcR SSITIM ITAMC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2s
7、sC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssLIR8 ILT4ILT/LIR家族的组成和分子结构家族的组成和分子结构抑制型受体抑制型受体 活化型受体活化型受体 可溶型受体可溶型受体第十二页,共六十一页。C2ssC2ss -S S -S SVssS S -Vss -S SDAP-2S S NKp46 NKp30 NKp44(CD335)(CD337)(CD336)ITAMNCR的分子结构及其膜相关分子的分子结构及其膜相关分子第十三页,共六十一页。CD94/NKG2的分子结构的分子结构(fn z ji u)S SITIMITAMDAP12ITAMDAP10/DAP12
8、抑制性受体抑制性受体 活化性受体活化性受体 活化性受体活化性受体S SS SCD94 NKG2A(CD159a)CD94 NKG2C(CD159c)NKG2D(CD314)(同源二聚体同源二聚体)第十四页,共六十一页。Ly49分子的结构分子的结构Ly-49A,B,C,E,F,G,ILy-49D,HITIMITAMDAP12抑制性受体抑制性受体 活化性受体活化性受体S SS S第十五页,共六十一页。NKR-P1分子结构分子结构NKR-P1B NKR-P1C(NK1.1/CD161c)ITIMITAM-S SS S第十六页,共六十一页。NK1.1/CD161c单抗在研究单抗在研究(ynji)中的应
9、用中的应用 是小鼠是小鼠NK细胞细胞(xbo)的标志的标志 体内注射体内注射NK1.1 mAb是清除小鼠体内是清除小鼠体内NK细胞的方法细胞的方法 NK1.1+CD3+为小鼠为小鼠NK T细胞标志细胞标志 第十七页,共六十一页。NKNKP815P815促进杀伤促进杀伤抑制杀伤抑制杀伤活化型受体活化型受体抑制型受体抑制型受体重导向杀伤试验确定重导向杀伤试验确定NK活化型活化型/抑制型受体抑制型受体 第十八页,共六十一页。与具有与具有(jyu)ITAM膜相关分子相连的膜相关分子相连的NK细胞受体细胞受体 膜相关分子膜相关分子ITAM基序数基序数相连的相连的NK细胞受体细胞受体3/3CD16、NKp
10、46、NKp303/1CD16、NKp461/1CD16、ILT1、ILT1样蛋白、样蛋白、ILT7ILT8、LIR6a、NKR P1C(CD161c)DAP 12(同源二聚体同源二聚体)1/1KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3KIR3DS、NKp44、CD94/NKG2C、ELy49D、Ly49HDAP 10(同源二聚体同源二聚体)1/1NKG2D第十九页,共六十一页。具有具有(jyu)ITAM模体模体NK活化型受体示意图活化型受体示意图 第二十页,共六十一页。MHC/肽,肽,IgG,Ag免疫免疫(miny)受体受体ITAM PLC活化活化(huhu),磷酸化,磷酸化配体结合配体
11、结合(jih)相应受体相应受体MHC I/肽肽免疫受体免疫受体 DAGIP3激活激活Src家族家族PTK募集和活化募集和活化含含SH2-信号分子信号分子活化转录因子活化转录因子免疫活化免疫活化FynLckLynZAP70PIP2PKCCa2+ITIMSHP-1(SHP-2)使使CD3、ZAPPLC去磷酸化去磷酸化免疫抑制免疫抑制磷酸化或磷酸化或去磷酸化去磷酸化ITAM、ITIM免疫受体与信号转导网络关系免疫受体与信号转导网络关系第二十一页,共六十一页。NK细胞细胞(xbo)其它膜分子及其参与其它膜分子及其参与NK细胞的功能细胞的功能 种种 类类 和和 成成 员员参参 与与NK 功功 能能整合素
12、家族整合素家族 VLA1 6(1)促进促进NK杀伤功能杀伤功能,黏附内皮细胞黏附内皮细胞,穿越血管穿越血管,局部浸润局部浸润 LFA-1(CD11a/CD18,2)黏附内皮细胞黏附内皮细胞,迁移到淋巴结和组织迁移到淋巴结和组织 4/7沿血管滚动沿血管滚动选凝素选凝素 CD62L穿越内皮细胞到组织穿越内皮细胞到组织C型凝集素样超家族型凝集素样超家族 CD69活化活化NK细胞细胞碳水化合物碳水化合物 CD57 CD15s沿血管滚动沿血管滚动 CD162R(PEN5)结合结合L selectin,黏附和迁移黏附和迁移Link结构结构 CD44穿越血管和局部浸润穿越血管和局部浸润第二十二页,共六十一页
13、。LAIR-1 and LAIR-2结构结构(jigu)示意图示意图Predicted O-linked glycosylation sitevSSvSSLAIR-1(CD305)LAIR-2(CD306)第二十三页,共六十一页。NK细胞其它膜分子细胞其它膜分子(fnz)及其参与及其参与NK细胞的功能细胞的功能 种种 类类 和和 成成 员员参参 与与NK 功功 能能CD16(Fc RIIIA)活化活化NK,ADCCCD160(BY55)协同受体协同受体CD2(LFA 2)活化性受体活化性受体,黏附内皮细胞黏附内皮细胞,穿越血管穿越血管,局部浸润局部浸润CD226(PTA1/DNAM 1)活化性
14、受体活化性受体CD96活化活化NK表达水平明显增加表达水平明显增加PECAM 1(CD31)黏附内皮细胞黏附内皮细胞CD56不清不清CD223(LAG 3)活化活化NK细胞细胞CD244(2B4)MHC非限制性杀伤非限制性杀伤,活化性受体活化性受体LAIR 1(9.1C3)抑制性受体抑制性受体第二十四页,共六十一页。受体家族受体家族识别配体识别配体KIR家族家族HLA Ia(A,B,C);HLA Ib(G)LIR家族家族HLA I,HLA-GNCR家族家族HA,B7-H6,BTA-3CD49/NKG2家族家族HLA-ENKG2DULBP,MICA/BLy49家族家族H-2 I 类分子类分子NK
15、R-P1家族家族LLT1,CIr-BNK细胞细胞(xbo)受体识别的配体受体识别的配体第二十五页,共六十一页。非经典非经典(jngdin)的的MHC类分子类分子 HLA-E、HLA-F、HLA-G第二十六页,共六十一页。KIR识别经典识别经典MHC I类分子的特异性类分子的特异性 KIR2DL1KIR2DL1 KIR2DL2 KIR2DL2 KIR3DL1 KIR3DL1KIR3DL2KIR3DL2 NKATNKAT4 4 KIR2DL4 KIR2DL4HLAHLA C(C(第一组第一组第一组第一组)HLAHLA C(C(第二组)第二组)第二组)第二组):ITIMITIM:自身或外来肽段:自身
16、或外来肽段:自身或外来肽段:自身或外来肽段HLAHLA Bw4(77Bw4(77 83aa)83aa)HLAHLA A3A3、A11A11HLAHLA GG和其他和其他和其他和其他NK细胞细胞APC/靶细胞靶细胞:经典的:经典的:经典的:经典的HLA IHLA I类分子类分子类分子类分子 或或或或HLAHLA G G分子分子分子分子第二十七页,共六十一页。ssssLy49家族家族(jiz)识别识别H-2 I类分子类分子H-2类分子类分子(fnz)Ly49第二十八页,共六十一页。配体为非经典配体为非经典(jngdin)MHC I类分子类分子 HLA-E 相应受体:相应受体:CD94/NKG2 调
17、节调节NK活性:活性:CD94/NKG2A抑制性(为主)抑制性(为主)CD94/NKG2C刺激性刺激性 胎盘滋养层表达胎盘滋养层表达HLA-E,抑制母体蜕膜中,抑制母体蜕膜中CD94/NKG2A+NK的杀伤的杀伤(shshng)作用,维持胎盘免疫耐受作用,维持胎盘免疫耐受;肿瘤细胞丢失肿瘤细胞丢失 HLA-I类分子和上调类分子和上调HLA-E分子,分别逃逸分子,分别逃逸CTL和和NK 两种细胞的杀伤两种细胞的杀伤第二十九页,共六十一页。配体为非经典配体为非经典(jngdin)MHC I类分子类分子 HLA-G 相应配体:相应配体:ILT2、ILT4、KIR2DL4 表达表达(biod):高表达
18、于胎盘外绒毛细胞滋养层高表达于胎盘外绒毛细胞滋养层 作用:作用:抵抗抵抗NK细胞杀伤,维持胎盘免疫特免作用;细胞杀伤,维持胎盘免疫特免作用;黑素瘤可高表达黑素瘤可高表达HLA-G,抑制,抑制NK杀伤杀伤第三十页,共六十一页。NKp46 血凝素血凝素(HA)(如流感病毒如流感病毒)NKp44 HA(如流感病毒如流感病毒),BCGNKp30 BAT3(HLA-B associated transcript 3)B7-H6 HLA-B相关相关(xinggun)转录物转录物3(BAT3)由肿瘤细胞所释放由肿瘤细胞所释放,B7-H6表达于肿瘤细胞表达于肿瘤细胞NCRNCR的配体的配体的配体的配体第三十一
19、页,共六十一页。配体为凝集素分子配体为凝集素分子(fnz)小鼠抑制性受体小鼠抑制性受体NKR-P1B配体配体 C型凝集素相关型凝集素相关b(C type lectin-related b,Clr-B),同源二聚体,编码基因定位于同源二聚体,编码基因定位于NK基因复合体,肿瘤细胞基因复合体,肿瘤细胞(xbo)表达表达Clr-B水平与对杀伤敏感性相关水平与对杀伤敏感性相关 人抑制性受体人抑制性受体NKR-P1A配体配体 凝集素样转录物凝集素样转录物1(lectin-like transcript 1,LLT1),与人与人NKR-P1A结合后抑制结合后抑制NK细胞的细胞毒和细胞的细胞毒和IFN-分泌
20、。分泌。胶质瘤细胞高表达胶质瘤细胞高表达LLT1,与肿瘤免疫逃逸有关,与肿瘤免疫逃逸有关第三十二页,共六十一页。其它其它NK细胞膜分子细胞膜分子(fnz)识别的配体识别的配体NK细胞膜分子细胞膜分子结构特征结构特征相相 应应 配配 体体NKR P1A(大鼠大鼠)NKD多种碳水化合物多种碳水化合物CD69NKD不清不清CD2(LFA 2)IgSFLFA 3CD16(Fc R IIIA)IgSFIgG Fc段段CD56(NCAM)IgSFCD56CD96(Tactile)IgSFCD155CD226(PTA1/DNAX 1)IgSFCD155,CD112NKG2DIgSFULBP,MICA/BCD
21、244(2B4)IgSFCD48CD223(LAG3)IgSFMHC II类分子类分子CD57寡糖寡糖L selectin,P seletin、LNCD162R碳水化合物碳水化合物L selectinCD305(LAIR-1)IgSF胶原胶原第三十三页,共六十一页。参与参与(cny)NK细胞识别靶细胞的黏附分子细胞识别靶细胞的黏附分子 NK细胞膜分子细胞膜分子靶细胞上相应配体靶细胞上相应配体IgSF CD2LFA 3 CD16结合靶细胞上的结合靶细胞上的IgG PTA1CD155,CD112 CD96CD155 CD160(BY55)HLA-C整合素整合素 LFA 1ICAM 1,2 Mac
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