(学位论文)紫杉醇合成工艺及质量研究.pdf
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1、分类号:R9单位代码:10422硕士学位论文Thesis fbr Master Degree(专业学位)论文题目:紫杉醇合成工艺及质量研究The synthesis and the quality analysis of Paclitaxel 山东大学硕士学位论文目录摘要.7Abstract.8符号说明.9第一章前言.111.肿瘤概述.H2.肿瘤的治疗.113.抗肿瘤药物概述.124.紫杉醇简介.135.紫杉醇制备方法综述.155.1 天然来源提取.155.2 植物培养.155.3 生物合成.165.4 全合成.165.5 半合成.16第二章紫杉醇合成方法研究.201,合成方法的选择与设计.2
2、02.巴卡亭山(中间体D的合成.212.1 实验仪器.212.2 试剂.212.3 实验方法.222.4 质量控制.222.5 结果与讨论.252.6 小结.263.7-0-三乙基硅巴卡亭ffl(中间体II)的合成.263.1 实验仪器.263.2 试剂.273.3 实验方法.27山东大学硕士学位论文3.4 质量控制.273.5 结果与讨论.313.6 小结.324.紫杉醇缩合物(中间体III)的合成.324.1 实验仪器.324.2 试剂.334.3 实验方法.334.4 质量控制.344.5 结果与讨论.374.6 小结.395.紫杉醇的合成.395.1 实验仪器.395.2 试剂.395
3、.3 实验方法.405.4 质量控制.405.5 结果与讨论.435.6 小结.45第三章紫杉醇质量标准的研究.461.主要试剂及仪器.461.1 样品及主要试剂.461.2 主要仪器.462.试验方法和结果.462.1 性状.462.2 鉴别.482.3 检查.492.4 含量测定.58第四章总结与展望.631.总结.632.展望.64山东大学硕士学位论文参考文献.65致 谢.68攻读硕士学位期间发表的学术论文.693山东大学硕士学位论文CONTE NTSAbstract in Chinese.7Abstract.8Symbolic description.9Charpter I Intro
4、duction.111.Overview of tumors.112.Treatment of tumors.113.Overview of anti-tumour drugs.124.Introduction of paclitaxel.135.Preparation of paclitaxel.155.1 Natural harvest.155.2 Plant cell culture.155.3 Biosynthesis.165.4 Total synthesis.165.5 Semisynthesis.16Charpter II Synthesis of paclitaxel.201.
5、Selection and Design of Synthesis.202.Synthesis Ofbaccatin HI(intennediate I).212.1 Instruments.212.2 Materials.2123 Methods.222.4 Quality Inspection.222.5 Results and Discussion.252.6 Summary.263.Synthesis of 7-triethylsilyl-baccatin III(intermediate II).263.1 Instruments.:.263.2 Materials.2733 Met
6、hods.273.4 Quality Inspection.274山东大学硕士学位论文3.5 Results and Discussion.313.6 Summary.324.Synthesis of paclitaxel condensate(intermediate III).324.1 Instruments.324.2 Materials.334.3 Methods.334.4 Quality Inspection.344.5 Results and Discussion.374.6 Summary.395.Synthesis of paclitaxel.395.1 Instrumen
7、ts.395.2 Materials.395.3 Methods.405.4 Quality Inspection.405.5 Results and Discussion.435.6 Summary.45Charpter III Specation of paclitaxel.461.Materials and Instruments.461.1 Materials.461.2 Instruments.462.Methods and Results.462.1 Characters.462.2 Identifications.482.3 Test.492.4 Assay.58Charpter
8、 IV Conclusions and Perspectives.631.Conclusions.632.Perspectives.64Reference.65Acknowlegment.68山东大学硕士学位论文Publisned papers during postgraduate69山东大学硕士学位论文紫杉醇合成工艺及质量研究专业:制药工程 中文摘要紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物,1966由美国化学家Wall和Wani 教授从太平洋红豆杉树皮中分离而得。紫杉醇是一种作用机制非常新颖的抗微管 药物,能促使微管蛋白聚合同时抑制其解聚,继而阻断细胞有丝分裂发挥抗癌作 用。临床上广泛应用于乳
9、腺癌、卵巢癌、头颈部癌以及肺癌等恶性肿瘤的治疗,是目前最有潜力的抗肿瘤药物之一。紫杉醇及其注射液最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发,1992年获 F DA批准首次进入美国市场。上市后不久就创造了 10亿美元的销售记录,并且 以20%以上的增长率持续增长。目前紫杉醇已在世界范围内广泛使用,预计在今 后10-15年内,紫杉醇仍是最主要的抗癌药品之一。市售的紫杉醇大多用半合成法制备而得。常用的半合成方法存在反应条件苛 刻、副产物多、收率低等缺点,我们选择以10-DABIII为起始原料,通过与醋醉 反应10-OH酰化生成巴卡亭UI,再同三乙基氯硅烷反应生成7-0-三乙基硅巴卡亭
10、 m,接着与紫杉醇侧链酸缩合生成紫杉醇缩合物,最后用盐酸酸化脱去保护同时 侧链开环生成紫杉醇。本工艺路线简便、反应条件温和、操作方便,收率较好,我们通过实验筛选,摸索出较优的工艺参数,同时对产物进行初步的质量研究,为今后的产业化提供 了参考依据。关键词:紫杉醇;合成方法;质量标准7山东大学硕士学位论文The synthesis and the quality analysis of PaclitaxelAbstractPaclitaxel(Taxol)is a natural product with antitumor activity,which was isolated from the
11、 bark of the western yew Taxus brevifolia by D.Wall&D,Wani in 1966.Paclitaxel is a novel antimicrotubule agent that promotes the assembly of microtubules from tubulin dimers and prevents microtubules from depolymerization.This stability results in the inhibition of the normal dynamic reorganization
12、of the microtubule network,which is essential for vital interphase and mitotic cellular functions.Paclitaxel has been used to treat breast cancer,ovarian cancer,part of neck and head cancer,and lung cancer etc.,and its one of the most promising antitumor agents of the world.Paclitaxel and Paclitaxel
13、 Injection was investigated by Bristol-Myers Squibb company in the United States,sales of more than$1 billion in a few years,and kept the high growth of more than 20%per year.Paclitaxel is sold in over 40 countries and territories nowadays,and will be one of the most important antitumor drug over th
14、e next 10-15 years.Most commercially available paclitaxel was prepared with semi-synthetic methods,and commonly used harsh reaction conditions,with more byproducts,and had low product yields.We choose 10-DAB III as the starting material,react with acetic anhydride to get Baccatin III,and then,react
15、with ethylchlorosilane through esterification reaction to get 7-triethylsilyl-baccatin III.Paclitaxel is synthesized by joining 7-triethylsilyl-baccatin III with side chain,and finally obtained by using hydrochloric acid.The synthesis method is simple,with mild reaction conditions,easy to operate,an
16、d has high product yield.After reseach,we found the optimum process parameters and established the preliminary quality specification.It might provide some reference for production in the future.Keywords:paclitaxel,Taxol,synthesis method,quality specification山东大学硕士学位论文符号说明Ach3c-c-|-乙酰基ch3 0BocH3CC-OC
17、-叔氧甲酰基ch30Bz苯甲酰基uPh苯基10-DAB III10-去乙酰巴卡亭HIDCCQ-n=c=n-Q二环己基碳一亚胺DCUN-C-N二环己基胭山东大学硕士学位论文DMAP二甲氨基毗嚏、八 八夕、1-乙基Y3-二甲基氨基丙EDCHC1、八ho I 基)碳酰二亚胺盐酸盐THF 四氢味哺DMFhXH3N,N-二甲基甲酰胺10山东大学硕士学位论文第一章前言1.肿疝概述肿瘤是一种由异常细胞增殖所引起的疾病,细胞因DNA受损引起细胞分 裂速率失控,引起各类基因表达水平异常,使细胞呈克隆性增生而形成瘤体(良 性肿瘤)。个别克隆经过漫长的多阶段演化过程,通过突变发生异质化,形成恶 性肿瘤(又称之为癌症
18、)。恶性肿瘤细胞具有浸润和转移的能力,会侵入周围正 常组织,甚至经由循环系统转移至身体其他部分,并无限制、无止境地增生,使患者体内的营养物质被大量消耗,同时释放多种毒素,导致脏器功能受损危 及生命。肿瘤的记载最早可追溯至公元前,在我国、埃及和古希腊都曾发现过当时 记录肿瘤的文字,但那时肿瘤还属于非常罕见的疾病,甚至到20世纪初,肿瘤 都还未列入多发疾病的范畴。但近半个世纪以来,肿瘤的高发病率逐年增长,并且居高不下,很快成为高发病、常见病,时至今日,肿瘤已严重威胁人类 生命健康和生活质量,恶性肿瘤已成为全球三大致死原因之一。根据WHO的 数据显示,2008年全球新增恶性肿瘤患者1270万人,76
19、0万人因癌症死亡,占 全球死亡人数的13%,预计至2030年,全球因罹患癌症而死亡的患者将超过 1300万叫中国卫生部统计结果显示,癌症是我国第二大致死原因,因病致死的人数 约占总人口的22.32%网。目前国内约有癌症患者148.5万人,约占总人口的 1.15%,主要集中在大、中型城市,以中老年患者居多,尤其是65岁以上的老 年人叫但值得重视的是,我国农村癌症死亡率逐年增加,上升趋势明显高于 城市。癌症患者的大量增加经给经济发展带来了沉重负担,2007年仅美国就因癌 症支出医疗费用890亿美元,总花费高达2190亿美元【32.肿病的治疗肿瘤的最初治疗方式是依据于古希腊学者希波克拉底提出的体液理
20、论来进 行的,他认为人类健康依赖于四种体液(血液、粘液、黄胆、黑胆)的平衡,根据患者的四种体液平衡状态不同,采用饮食、放血、使用泻药等方法治疗肿 II山东大学硕士学位论文瘤。1700年之后,显微镜的普及使得研究者们注意到了癌症的转移现象,并开 始尝试手术切除治疗肿瘤。19世纪初,无菌技术的推广大大降低了因术后感染 而死亡的风险,外科手术逐渐成为治疗肿瘤的主要手段。19世纪末,居里夫妇 发现放射性元素,并将放射疗法应用于癌症的治疗,取得了较好的疗效,成为 第一个有效的非手术癌症的治疗方法,并由此开始了手术与放射线结合的治疗 方式也另一方面,抗肿瘤药物早在上个世纪就记载于各类国内外古籍中,但一直
21、仅作为手术及放疗的辅助治疗。直到20世纪40年代开始,美国耶鲁学者发现 氮芥能治疗淋巴癌,增强了用药物治疗肿瘤的信心。之后,科学家们开展了一 系列系统的科学研究,通过建立抗癌药物实验模型和筛选方法来寻找有效的抗 癌新药,至60年代已研发出20多种有效的抗癌药物,并推动了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等分支学科的形成。现在,药物治疗普遍 应用于肿瘤治疗或综合治疗,在延长肿瘤患者生命和提高患者生活质量方面均 具有肯定的、不可替代的作用。3.抗肿病药物概述癌症对人类生活品质和社会经济的巨大影响推动了抗癌药物的研究和开 发。根据药物的化学结构和来源,大致分为6大类,详见表1。表1抗肿瘤
22、药物类别序号药品分类代表药物1抗代谢药卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、替加氯、阿糖胞昔、氟尿嚅院、甲氨嗪灵2植物被及其衍生物紫杉醉、长春瑞滨、羟喜树碱、伊立替康、替尼泊或、长春地辛、多西他奏3抗肿痛激素类戈舍瑞林、亮内瑞林、来曲哇、他莫普芬、甲羟孕第、甲地孕酮4抗肿瘤抗生素表柔比星、多柔比星、毗柔比星、柔红霉素、平阳霉素、丝裂霉素5烷化剂环磷酰胺、异环磷酰肢、卡莫司汀、白消安6金属柏、其它肿瘤药卡柏、奥沙利伯、伊马替尼、吉非替尼、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗受癌症发病率持续增长的影响,全球抗肿瘤药物销售也呈现逐年上升的趋 势。据IMS统计结果显示,自2007年起,抗肿瘤药物持续占据全球销售额
23、第 一的宝座,2010年全球抗癌药销售额高达459.7亿美元,比上年度增长8%回。而在中国的医院用药市场中抗肿瘤药物增长率基本保持在20%左右,2009年更12山东大学硕士学位论文是突破400亿元大关,同比增长达到28.6%,其中,植物碱类抗肿瘤药表现亮 眼,2005-2009年间,市场份额持续稳定地保持在抗肿瘤药物市场总额的20%左右,而多西他赛和紫杉醇则一直占据抗肿瘤药物销售排行榜的前2位。4.紫杉尊简介紫衫醇的发现得益于全美癌症协会(NCD在1958年开展的天然植物抗癌 成分筛选的计划,NCI委托美国农业部的植物学家采集各类植物样本,并对收 集到的3500种的天然植物样本进行大规模的抗癌
24、活性评价。1962年植物学家 Barclay领导的研究小组在华盛顿的Gifford Pinchot国家森林公园采集到了太平 洋红豆杉(Taxus brevifolia)的样本,1966年美国化学家Wall和Wani首次在 其树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物,并在筛选实验中发现其对离体培养 的鼠肿瘤细胞有很高活性。次年,他们成功分离、纯化并收集到了药效成分,并命名其为紫杉醇(taxol),1971年,在同杜克(Duke)大学的晶体学家McPhail 合作下,通过核磁共振技术和单晶x-射线分析确定了该活性成份的化学结构(见 图 1-1),于 1971 年 5 月在美国化学会杂志(Journal
25、of the American Chemical Society,JACS)首次发表.图1-1.紫杉醇及其立体结构化学名:5p,20环氧-1,2a,4,7p,10p,13a-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-2-苯甲酸酯*4,10-二乙酸酯-13-R2R,3S)N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯分子式:C47H51NO14分子量:853.92熔点(m.p.):213216比旋光度:-49.0。-55.0。(01,0,CH3OH)13山东大学硕士学位论文由图1-1可见,紫杉醇具有十分复杂而又新颖的化学结构,由两个六元 环(A环、C环)和一个八元环(B环)构成核心骨架,同时连有四元含氧 环(D环)以及带
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