CJD临床诊断及监测.ppt
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1、Creuzfeldt-Jacob病临床诊断及监测名词定义名词定义朊病毒朊病毒(Prion):朊毒体、朊粒):朊毒体、朊粒一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白粒子。一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白粒子。朊病毒病(朊病毒病(priondisease)朊病毒相关疾病(朊病毒相关疾病(prionassociateddisease)可传播性海绵状脑病(可传播性海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathies,TSE)是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行性脑病,是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行性脑病,潜伏期长,潜伏期长,100%致死
2、率;致死率;此类疾病的中枢神经组织具有对同种,甚至异种个体明显此类疾病的中枢神经组织具有对同种,甚至异种个体明显的传染性。的传染性。朊病毒病的分类和流行病学朊病毒病的分类和流行病学羊瘙痒病(羊瘙痒病(scrapie)羊瘙痒病是最早发现的羊瘙痒病是最早发现的TSE,1730年年在法国叫在法国叫latremblante(震颤病),在德国称震颤病),在德国称Gnubberkrankheit(痒病痒病)或或Traberkrankheit(小跑病),在冰岛称小跑病),在冰岛称rida(骑跨病),在骑跨病),在匈牙利称匈牙利称surlokor(刷毛病)。刷毛病)。自然感染遍布全球:自然感染遍布全球:英国羊
3、群感染率英国羊群感染率5羊瘙痒病在自然中传播的确切机理还不清楚羊瘙痒病在自然中传播的确切机理还不清楚传播途径包括胎盘间、口、鼻、眼或皮肤传播途径包括胎盘间、口、鼻、眼或皮肤母羊到小羊垂直传播母羊到小羊垂直传播成年羊中也存在着水平传播成年羊中也存在着水平传播PRNP基因和潜在的其他基因可影响潜伏期,并影响羊对羊瘙痒因子基因和潜在的其他基因可影响潜伏期,并影响羊对羊瘙痒因子易感性易感性实验感染实验感染1930年羊瘙痒病第一次实验性感染,将病羊脑组织接种给一只母羊年羊瘙痒病第一次实验性感染,将病羊脑组织接种给一只母羊20世纪世纪60年代的感染性动物实验证明可传染给小鼠年代的感染性动物实验证明可传染给
4、小鼠牛海绵状脑病于牛海绵状脑病于1986年年11月第一次月第一次在英国报道。在英国报道。平均发病年龄平均发病年龄5岁(从岁(从29个月到个月到18岁),平均潜伏期岁),平均潜伏期60个月。个月。最常见表现是恐惧、感觉过敏和共济失调,受感染的动物可最常见表现是恐惧、感觉过敏和共济失调,受感染的动物可出现产奶量下降和身体状况下降,疾病常常恶化直至受感染的出现产奶量下降和身体状况下降,疾病常常恶化直至受感染的动物死亡。动物死亡。临床病程临床病程1-2个月,但可以从个月,但可以从7天到天到14个月。个月。疯牛病爆发疯牛病爆发消化道传播消化道传播含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉含有被瘙痒病
5、病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉(MBM)的大范围出口的大范围出口 疯牛病(牛间)传播途径疯牛病(牛间)传播途径感染母牛可垂直感染牛犊感染母牛可垂直感染牛犊高度危险物质包括:高度危险物质包括:12个月龄以上的牛头(包括脑组织和眼)个月龄以上的牛头(包括脑组织和眼)12个月龄以上的牛脊髓个月龄以上的牛脊髓任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠捕获及野生反刍动物捕获及野生反刍动物疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海绵疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似
6、的海绵状脑病,涉及的动物包括状脑病,涉及的动物包括Nyala、大羚羊、阿拉伯大羚羊、非大羚羊、阿拉伯大羚羊、非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、Ankole、野牛等。野牛等。猫科动物猫科动物1990年在英国出现猫海绵状脑病(年在英国出现猫海绵状脑病(FSE),),以后在英国多以后在英国多数地区均有报道(到数地区均有报道(到1997年总共有年总共有77例)。例)。挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。FSE在捕获的大型猫科动物中也有发现:在捕获的大型猫科动物中也有发现:3个美洲狮,个美洲狮,4个猎个猎豹,豹,
7、1个老虎和个老虎和2个豹猫。个豹猫。疯牛病与动物疯牛病与动物TSE牛对疯牛病感染因子高度敏感,牛对疯牛病感染因子高度敏感,1克克BSE感染的牛脑组织感染的牛脑组织就可通过消化道可感染实验用牛。就可通过消化道可感染实验用牛。实验中实验中BSE可经可经0.5克感染的牛脑通过喂养可传染给绵羊,克感染的牛脑通过喂养可传染给绵羊,但目前尚无证据证明在英国的羊中存在有但目前尚无证据证明在英国的羊中存在有BSE毒株。毒株。猪经非肠道接种感染性牛脑匀浆对猪经非肠道接种感染性牛脑匀浆对BSE的敏感,但对大量的敏感,但对大量口服口服BSE感染因子的脑组织则不敏感。感染因子的脑组织则不敏感。禽类对疯牛病感染因子不敏
8、感。禽类对疯牛病感染因子不敏感。疯牛病与实验动物疯牛病与实验动物TSE慢性消耗性疾病(慢性消耗性疾病(Chronicwastingdisease,CWD)骡鹿骡鹿、白尾鹿白尾鹿、黑尾鹿和落基山麋鹿的可传播性海绵状脑病:黑尾鹿和落基山麋鹿的可传播性海绵状脑病:局部地区感染率局部地区感染率51967年首次报道,行为改变、慢性体重丧失直至导致死亡年首次报道,行为改变、慢性体重丧失直至导致死亡发病局域局限:发病局域局限:疾病仅仅出现在美国西部、加拿大有限的区域疾病仅仅出现在美国西部、加拿大有限的区域传播方式:传播方式:传播可以是横向的,或垂直传播,传播可以是横向的,或垂直传播,通过食物传播的可能性不大
9、通过食物传播的可能性不大无明确的证据证明无明确的证据证明CWD是由于接触其他形式的动物是由于接触其他形式的动物TSE而而引起的引起的可传播性貂脑病(可传播性貂脑病(Transmissibleminkencephalopathy,TME)1967年首次报道,但早在年首次报道,但早在1947年在明尼苏达和威思康星年在明尼苏达和威思康星的貂场中就有此病的发生的貂场中就有此病的发生仅在养貂场出现暴发流行仅在养貂场出现暴发流行,在暴发流行期间在感染牧场上,在暴发流行期间在感染牧场上几乎所有成年貂患此疾病几乎所有成年貂患此疾病污染有感染性因子的饲料是污染有感染性因子的饲料是TME暴发的原因,其中羊瘙痒暴发
10、的原因,其中羊瘙痒因子很可能是污染物因子很可能是污染物自然条件下自然条件下TME存在垂直和水平传播现象还没有令人信服存在垂直和水平传播现象还没有令人信服的证据的证据TSE脑组织具有感染性脑组织具有感染性TSE感染因子具有感染因子具有“株株”的现象的现象TSE感染存在的明显的感染存在的明显的“种属屏障种属屏障”TSE为感染性疾病为感染性疾病病原学病原学Prion朊病毒(朊病毒(PrPSc)一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子PrPSc的一级结构与细胞膜蛋白的一级结构与细胞膜蛋白PrPC完全一致完全一致正常正常PrPC:主要分布于神经细胞膜表面主要分布于神经细胞
11、膜表面a a-螺旋螺旋42%,b b-片层片层3%,可溶,易消化,可溶,易消化致病性致病性PrPSc:a a-螺旋螺旋30%,b b-片层片层45-55%,不可溶,抗消化,不可溶,抗消化PrPCPrPScfactors?BSENormalBSENormalPK-+-+不溶于常规去污剂不溶于常规去污剂抵抗常规灭活方法抵抗常规灭活方法抵抗蛋白酶消化抵抗蛋白酶消化PrPSc蛋白的理化特性蛋白的理化特性263K12weeksX 38 000139A32weeksX 38 000ME732weeksX 38 000ImmunoGold-EM形态(形态(SAFinEM)脑组织中脑组织中Prion沉沉积(积
12、(IHC)人类人类TSE(HumanTSEs)Creutzfeldt-Jakobdisease(CJD)Creutzfeldt-Jakobdisease(CJD)克雅氏病克雅氏病克雅氏病克雅氏病 Sporadic(85-90%)Sporadic(85-90%)散发型散发型散发型散发型 Familial(5-15%)Familial(5-15%)家族型家族型家族型家族型 Iatrogenic(Iatrogenic(1%)1%)医源型医源型医源型医源型 vCJD(vCJD(morethan190morethan190reportedcases)reportedcases)变异型变异型变异型变异型G
13、erstmann-Strussler-ScheinkerSyndromeGerstmann-Strussler-ScheinkerSyndromeKuruKuruFatalInsomniaFatalInsomnia FamilialFamilial SporadicSporadic散发型散发型CJD大多数大多数CJD病例呈散发性,无地理上的聚集性病例呈散发性,无地理上的聚集性病人之间无明显传播现象病人之间无明显传播现象发病率为发病率为12人人/每百万人每百万人/每年每年男女病人的比例与整个人口的性别比例一致男女病人的比例与整个人口的性别比例一致与社会经济状况无关。与社会经济状况无关。平均发病年
14、龄为平均发病年龄为65岁,在岁,在14-92岁之间岁之间无明显的证据表明饮食(包括食脑)、原先的手术、输无明显的证据表明饮食(包括食脑)、原先的手术、输血、职业以及动物接触有明显的致病危险血、职业以及动物接触有明显的致病危险临床表现:临床表现:进行性痴呆进行性痴呆肌阵挛肌阵挛视觉或小脑障碍视觉或小脑障碍锥体锥体/锥体外系功能异常锥体外系功能异常无动性缄默无动性缄默无动性缄默无动性缄默脑电图改变:脑电图改变:60-80%的病例出现特征性的的病例出现特征性的0.5-2Hz的双相的双相/三相周期性复合波三相周期性复合波实验室检查:脑脊液实验室检查:脑脊液14-3-3蛋白蛋白病理学改变:病理学改变:海
15、绵状变性海绵状变性淀粉样斑块淀粉样斑块神经元丢失神经元丢失星状胶质细胞增生星状胶质细胞增生病程:病程:2年年大约一半的病人在出现症状后大约一半的病人在出现症状后大约一半的病人在出现症状后大约一半的病人在出现症状后5 5个月内死亡。死亡最常见的直接原个月内死亡。死亡最常见的直接原个月内死亡。死亡最常见的直接原个月内死亡。死亡最常见的直接原因是肺炎。因是肺炎。因是肺炎。因是肺炎。CJD潜伏期长潜伏期长发病后临床病程短发病后临床病程短病死率病死率10014-3-3在克雅氏病中的诊在克雅氏病中的诊断意义断意义为什么会出现在克雅氏病人的脑脊液中?脑组织中所含有的脑组织中所含有的14-3-3蛋白是所有其他
16、组织中含蛋白是所有其他组织中含量最量最髙髙的,大概占所有脑组织蛋白的的,大概占所有脑组织蛋白的1。有人认为在有人认为在CJD患者的脑脊液中,是由于神经细患者的脑脊液中,是由于神经细胞进行性的丢失而导致胞进行性的丢失而导致14-3-3蛋白的渗漏。然而,蛋白的渗漏。然而,并不是所有的并不是所有的14-3-3蛋白的异构体都在蛋白的异构体都在CJD患者的患者的脑脊液中检测出来,因此又有人认为可能一些异脑脊液中检测出来,因此又有人认为可能一些异构体会被阻止进入脑脊液。构体会被阻止进入脑脊液。脑脊液中脑脊液中14-3-3蛋白的升高可能不仅仅是因为蛋白蛋白的升高可能不仅仅是因为蛋白的渗漏。的渗漏。前提:排除
17、其他疾病,前提:排除其他疾病,对对“possibility”患者诊断患者诊断敏感性:敏感性:90-97%特异性:特异性:87-100%特点:诊断特点:诊断CJD的重要实验室指标的重要实验室指标sCJD脑脊液中14-3-3蛋白的检测14-3-3在克雅氏病诊断中的意义在克雅氏病诊断中的意义脑脊液中14-3-3升高的原因及疾病Herpes simplex and other viral encephalitidesRecent strokeSubarachnoid haemorrhageHypoxic brain damageMetabolic encephalopathy after barbit
18、urate intoxicationGlioblastomaCarcinomatous meningigis from small-cell lung cancerParaneoplastic encephalopathyCorticobasal degeneration14-3-3在克雅氏病诊断中的意义在克雅氏病诊断中的意义 因为因为CJD病人的确诊只能依赖于死后脑组病人的确诊只能依赖于死后脑组织的活检,所以织的活检,所以14-3-3蛋白作为一种相对特异蛋白作为一种相对特异的出现在的出现在CJD患者脑脊液中的蛋白,它的高患者脑脊液中的蛋白,它的高阳性率使得将阳性率使得将14-3-3蛋白作为诊
19、断标志成为可蛋白作为诊断标志成为可能,而且通过对其他神经系统疾病的排除,能,而且通过对其他神经系统疾病的排除,使其成为一个重要的指标。使其成为一个重要的指标。14-3-3在克雅氏病诊断中的意义在克雅氏病诊断中的意义Comparisonofthemicroscopicappearanceofnormalbrain(leftside)andCJDbrain(rightside)sCJD的影像学改变CT对于诊断sCJD非常不敏感,但可以用来除外其他疾病。PET和SPECT已经用于sCJD的诊断,其优越性是在CT和MRI之前能够发现片状或融合的代谢性变化或皮质灌注异常。sCJD的MRI所见sCJD病人
20、MRI异常主要表现在基底节(壳核、尾状核头)高信号(与大脑皮质和丘脑比),其敏感性为67%,特异性为93%。在长T2成像壳核和尾状核的变化通常是对称性的,纹状体变化有时呈不对称性。MRI的这些变化出现的时间可能比EEG的变化要早。壳核前半部可能比后半部高信号更为明显,推测可能是由于壳核后半部较薄所造成的部分性容积假象。苍白球(2.5%)、丘脑(7.4%)和导水管周围灰质也可有高信号改变。大脑和小脑皮质偶见长T信号,但在FLAIR和DWI中更为明显皮质改变可能出现在早期,但脑沟中的CSF可能造成部分容积效应而使信号变得模糊。晚期出现皮质萎缩,萎缩程度与病程相关。如不仔细辨认,80%以上的sCJD
21、的基底节变化可能被忽略。正常头颅MRI(T2像)左颞叶-外侧裂周围皮质深部高信号双侧基底节异常信号更为明显双额叶出现脑回样高信号左小脑皮质、深部核团结构出现局灶性高信号散发型CJD的诊断标准确定诊断确定诊断:具有典型/标准的神经病理学改变;免疫细胞化学和/或Western blot方法证实存在蛋白酶耐受性PrP;散发型CJD的诊断标准临临床床诊诊断断:具具有有进进行行性性痴痴呆呆,在在病病程程中中出出现现典典型型的的EEGEEG改改变变,和和/或或CSFCSF中中14-3-314-3-3蛋蛋白白阳阳性性,临临床床病病程程短短于于2 2年年,以以及及至至少少具具有有以以下下4 4种种临临床床表表
22、现现 中中的的2 2种种:1肌阵挛2视觉或小脑障碍3锥体束/锥体外系功能异常4无动性缄默散发型CJD的诊断标准似似疑疑诊诊断断:具有进行性痴呆,临床病程短于2年,以及至少具有上述4种临床表现中的2种。以上诊断应同时排除其它痴呆相关疾病传染性人类传染性人类TSE医源性医源性CJD感染形式感染形式病人数量病人数量感染途径感染途径平均潜伏期平均潜伏期临床表现临床表现趋实体的趋实体的EEG2大脑内大脑内18个月(个月(16,22)痴呆痴呆/小脑症状小脑症状神经手术神经手术4大脑内大脑内20个月(个月(15-28)视觉视觉/痴呆痴呆/小脑症状小脑症状角膜移植角膜移植3视神经视神经18个月(个月(16个月
23、个月-30年)年)痴呆痴呆/小脑症状小脑症状脑硬膜移植脑硬膜移植 83大脑表面大脑表面6年(年(1.5-16)小脑症状(视觉小脑症状(视觉/痴呆)痴呆)促性腺激素促性腺激素4血源性血源性13年(年(12-16)小脑症状小脑症状生长激素生长激素98血源性血源性12年(年(5-30)小脑症状小脑症状医源型CJD的诊断标准(1)在散发型CJD的诊断基础上应满足以下条件之一:接受人脑提取的垂体素治疗的病人出现进行性小接受人脑提取的垂体素治疗的病人出现进行性小脑综合征脑综合征确定的暴露危险,例如曾经接受过硬脑膜移植、确定的暴露危险,例如曾经接受过硬脑膜移植、角膜移植等手术角膜移植等手术(2)分为确诊诊断
24、、临床诊断和疑似诊断3种家族遗传型CJD家族遗传性CJD包括:家族性家族性CJDCJD 吉斯特曼吉斯特曼-施特劳斯综合征(施特劳斯综合征(Gertmann-Strausler-Gertmann-Strausler-Scheinker,GSSScheinker,GSS)家族性致死性失眠症(家族性致死性失眠症(Fatal familial isomniaFatal familial isomnia,FFIFFI)确诊诊断或临床诊断CJD病人,具有本病特异的PrP基因突变,和/或一级亲属中具有确诊诊断或临床诊断CJD病例家族遗传型家族遗传型CJD为显性特征遗传为显性特征遗传发病约占整个发病约占整个C
25、JD病例的病例的10-15%目前发现有目前发现有14个点突变和个点突变和8个不同长度的八肽重复插入个不同长度的八肽重复插入最常见的疾病相关突变是第最常见的疾病相关突变是第102位密码子(位密码子(proleu)和第和第200位密码子(位密码子(glnlys)突变突变Gerstmann-Straussler-ScheinkerGerstmann-Straussler-Scheinker病(病(病(病(GSS)GSS)常染色体显性疾患常染色体显性疾患表现为渐进性小脑共济失调表现为渐进性小脑共济失调特征性的病理表型,在小脑出现很多多中心特征性的病理表型,在小脑出现很多多中心PrP阳性淀粉阳性淀粉样斑
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