细菌的耐药性机制.ppt
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1、细菌耐药性机制小组成员:张沛露 刘杰 范鎏 向雪萍知识回顾:知识回顾:耐药性固有耐药性获得性耐药性染色体介导的耐药性质粒介导的耐药性固有耐药:固有耐药:是指某一病原微生物对某种抗微生物药物的天然是指某一病原微生物对某种抗微生物药物的天然是指某一病原微生物对某种抗微生物药物的天然是指某一病原微生物对某种抗微生物药物的天然耐药性,此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。耐药性,此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。耐药性,此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。耐药性,此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。获得性耐药性:获得性耐药性:获得性耐药性:获得性耐药性:是指某一病原微生物接触抗微生物药物以是指某一病原
2、微生物接触抗微生物药物以后,通过多种方式使自己具有抵抗微生物药物抑杀作用的后,通过多种方式使自己具有抵抗微生物药物抑杀作用的能力能力耐药性耐药性(drug resistance):是指细菌对抗菌药物所具有的相对抵抗性,是细菌的一种抗生现象。细细菌菌耐耐药药性性产产生生的的机机制制(一)、细菌产生灭活酶(二)作用靶位改变(三)细菌细胞膜通透性改变(四)细菌主动药物外排机制(五)细菌生物被膜的形成 1.一内酰胺酶(-lactamase)2.氨基糖苷类杭菌药物钝化酶 3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶 4 氯霉素乙化酶(chloramph
3、enicol acetyltransferase,CAT)1、-内酰胺类杭菌药物的作用靶位改变 2、万古霉素的作用靶位改变 3、大环内酯类林可霉素链阳菌素四环素类氨基糖替类药物的作用靶位改 4.、利福霉素类的作用靶位改变 5、喹诺类杭菌药物的作用靶位改变 6、磺胺类药物的作用靶位改变 抗菌药物作用靶位抗菌药物作用靶位抗菌药物作用靶位抗菌药物作用靶位 抗菌药物抗菌药物 作用部位作用部位 作用靶分子作用靶分子青霉素类青霉素类 细胞壁细胞壁 cell wall cell wall 转肽酶,内肽酶转肽酶,内肽酶头孢菌素类头孢菌素类 转肽酶,内肽酶转肽酶,内肽酶糖肽类糖肽类 D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D
4、-丙氨酸,多聚酶丙氨酸,多聚酶磷霉素类磷霉素类 丙酮酸丙酮酸 UDP-NAG UDP-NAG 转移酶转移酶环丝氨酸环丝氨酸 丙氨酸消旋酶丙氨酸消旋酶/合成酶合成酶杆菌肽杆菌肽 异丙基磷酸盐核糖体异丙基磷酸盐核糖体氯霉素类氯霉素类 核糖体核糖体 ribosome ribosome 肽链转移酶肽链转移酶大环内酯类大环内酯类 转位酶转位酶林可霉素类林可霉素类 肽链转移酶肽链转移酶四环素类四环素类 核糖体亚基核糖体亚基 A A 位位氨基糖苷类氨基糖苷类 初始合成阶段和转运过程初始合成阶段和转运过程喹诺酮类喹诺酮类 核酸核酸 nucleic acid DNAnucleic acid DNA旋转酶,拓扑异
5、构酶旋转酶,拓扑异构酶利福霉素类利福霉素类 (DNADNA、RNARNA)RNA RNA 聚合酶聚合酶硝基咪唑类硝基咪唑类 nitroimidazolesnitroimidazoles DNA DNA 支架结构支架结构呋喃类呋喃类 furanefurane DNA DNA 支架结构支架结构多黏菌素多黏菌素 polymyxinpolymyxin 细胞膜细胞膜 cell membrane cell membrane 磷脂磷脂磺胺类磺胺类 sulfonamides sulfonamides 叶酸合成叶酸合成 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶 trimethoprimtrimeth
6、oprim 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶抗生素作用示意图:抗生素作用示意图:(一)(一)(一)(一)细菌产生灭活酶细菌产生灭活酶灭活酶 1.一内酰胺酶 2.氨基糖苷类抗菌药物钝化酶 3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶 4 氯霉素乙酰化酶(chloramphenicol acetyltransferase,CAT)1、产生、产生内酰胺酶内酰胺酶 内酰胺酶抗菌药活性部位水解内酰胺酶 基本机制细菌对内酰胺酶 的耐药约80%都是通过产生内酰胺酶 实现的。内酰胺酶 通过与一内酰胺酶上的羰基共价结合,水解活性中心而使内酰胺酶抗菌药失活。2、氨基
7、糖苷类产生钝化酶、氨基糖苷类产生钝化酶抗菌药物氨基糖苷类钝化酶修饰使其破坏抗生素的不同和作用点,从而耐药 乙酰基转移酶(AAC),使游离氨基乙酰化 磷酸转移酶(APH),使游离羟基磷酸化;核苷转移酶(AAD或ANT),使游离羟基核苷化 n n3.3.MLS(macrolMLS(macrol ide-ide-lincosamide-streptograminslincosamide-streptogramins)类钝类钝化酶化酶 MLSMLS类抗生素即为大环内类抗生素即为大环内酯类一林可霉素类一链阳霉素酯类一林可霉素类一链阳霉素类抗生素,这类抗生素尽管在类抗生素,这类抗生素尽管在化学结构上的差异
8、很大,但其化学结构上的差异很大,但其对细菌的作用机制基本相同对细菌的作用机制基本相同 n n 可使林可霉素类分子的羟基可使林可霉素类分子的羟基磷酸化或核苷酰化磷酸化或核苷酰化 n n4 4 氯霉素乙化酶氯霉素乙化酶 (chloramphenicolchloramphenicol acetyltransferaseacetyltransferase,CAT)CAT)氯霉素氯霉素钝化酶是酰基转移酶,该酶存钝化酶是酰基转移酶,该酶存在于葡萄球菌、在于葡萄球菌、D D组链球菌、肺组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟菌炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟菌中,其编码基因可以定位在染中,其编码基因可以定位在染色体上,
9、也可以定位在质粒上。色体上,也可以定位在质粒上。该酶除了能够酰化氯霉素外,该酶除了能够酰化氯霉素外,对具有羟基的不同结构的化合对具有羟基的不同结构的化合物都具有酰化作用。物都具有酰化作用。其他两类钝化酶:其他两类钝化酶:(二)作用靶位的改变通过改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合 增加靶蛋白的表达 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白 1 1、-内酰胺类杭菌药物的作用靶内酰胺类杭菌药物的作用靶 n n青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 .PBPsPBPs是一组位于细菌的细胞膜具有催化作用的酶,是一组位于细菌的细胞膜具有催化作用的酶,参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。参与细菌细胞
10、壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。-内内酰胺类抗生素通过抑制酰胺类抗生素通过抑制PBPsPBPs而干扰细菌细胞壁的合成,使细菌变为球而干扰细菌细胞壁的合成,使细菌变为球形体、丝状体以及分裂障碍,从而达到杀灭细菌的作用。形体、丝状体以及分裂障碍,从而达到杀灭细菌的作用。2 2、万古霉素的作用位点改变原因、万古霉素的作用位点改变原因:n n万古霉素抗药性肠球菌万古霉素抗药性肠球菌(vancomycin-resistantEnterococcusvancomycin-resistantEnterococcus,简称,简称VRE)VRE)可通过可通过DNADNA获得质粒或转座子以及突变株的发
11、生,而产生耐药性。获得质粒或转座子以及突变株的发生,而产生耐药性。n n将已出现的将已出现的VREVRE分为分为VanAVanA,VanBVanB,VanCVanC,VanDVanD,VanEVanE基因型基因型 n nVanCVanC为固有耐药性,为固有耐药性,VanAVanA,VanBVanB,VanD,VanEVanD,VanE为获得耐药型,其耐药为获得耐药型,其耐药机制主要与万古霉素结合靶位改变有关机制主要与万古霉素结合靶位改变有关 万古霉素作用点万古霉素作用点万古霉素作用点万古霉素作用点大环内酯耐药菌合成甲基化酶,使位于核糖体大环内酯耐药菌合成甲基化酶,使位于核糖体大环内酯耐药菌合成
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