学术讨论—第十三章-抗癫痫药和抗惊厥药.ppt
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1、第十三章第十三章第十三章第十三章抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药第一页,共四十九页。第一节第一节抗癫痫药抗癫痫药概述概述癫痫是由多种原因引起的脑神经元异常高频放癫痫是由多种原因引起的脑神经元异常高频放电并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合征。电并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合征。其具有其具有(jyu)突发、短暂、反复发作的特点。由于突发、短暂、反复发作的特点。由于异常放电神经元所在部位(病灶)和扩散范围异常放电神经元所在部位(病灶)和扩散范围不同,临床就表现为不同的运动、感觉、意识不同,临床就表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。由此
2、可将癫痫分和植物神经功能紊乱的症状。由此可将癫痫分为以下几型:为以下几型:第二页,共四十九页。1强直强直-阵挛性发作(大发作)阵挛性发作(大发作)病人突然意识丧病人突然意识丧失,跌倒在地,全身抽搐失,跌倒在地,全身抽搐(chuch)。持续数分钟。持续数分钟/次。次。一次癫痫发作持续一次癫痫发作持续30min以上或大发作频繁,间歇以上或大发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷,则称为期短,患者持续昏迷,则称为癫痫持续状态癫痫持续状态。2失神性发作(小发作)失神性发作(小发作)突然神志丧失,动作突然神志丧失,动作中断,但不跌倒在地,也无抽搐。持续中断,但不跌倒在地,也无抽搐。持续530秒钟秒钟/次。次。
3、第三页,共四十九页。3复杂部分性发作(精神运动性发作)复杂部分性发作(精神运动性发作)主要表主要表现现(bioxin)为阵发性精神失常,伴有无意识的动作。数为阵发性精神失常,伴有无意识的动作。数分分数日数日/次。次。4单纯部分性发作(局部性发作)单纯部分性发作(局部性发作)表现为一侧表现为一侧面部或肢体感觉异常或肌肉抽搐。面部或肢体感觉异常或肌肉抽搐。5肌阵挛性发作肌阵挛性发作突然、短暂、快速的肌肉收缩,突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。第四页,共四十九页。对癫痫患者的对癫痫患者的主要治疗方法主要治疗方法是长期服用抗癫痫
4、药物是长期服用抗癫痫药物以控制症状;若治疗得当,可使以控制症状;若治疗得当,可使60%患者的发作患者的发作完全控制,完全控制,25%患者可得到明显改善。患者可得到明显改善。目前认为多数癫痫患者脑部存在局部病灶,其中目前认为多数癫痫患者脑部存在局部病灶,其中大量大量N元突然同时去极化,产生高频率、同步化、元突然同时去极化,产生高频率、同步化、爆发式的放电爆发式的放电(fngdin),扩散至病灶周围正常脑组织,扩散至病灶周围正常脑组织,使其广泛兴奋,导致脑功能突然短暂失常,因而使其广泛兴奋,导致脑功能突然短暂失常,因而出现癫痫发作。出现癫痫发作。第五页,共四十九页。正常正常(zhngchng)脑细
5、胞脑细胞异常异常(ychng)高频高频放电放电病灶病灶(bngzo)第六页,共四十九页。正常正常(zhngchng)脑细胞脑细胞异异常常(ychng)高高频频放放电电病灶病灶(bngzo)药物制止或减轻癫痫发作的方药物制止或减轻癫痫发作的方式有两种:一是作用于病灶式有两种:一是作用于病灶N元,减少其过度放电;二是作元,减少其过度放电;二是作用于病灶周围正常脑组织,防用于病灶周围正常脑组织,防止异常放电的扩散。上述效应止异常放电的扩散。上述效应的基础可能与增强脑内的基础可能与增强脑内GABA介导的抑制作用有关;也可能与介导的抑制作用有关;也可能与干扰干扰Na+、Ca2+、K+等通道有关,等通道有
6、关,如苯妥英钠。目前常用的抗癫痫如苯妥英钠。目前常用的抗癫痫药,大多数是通过后一种方式而药,大多数是通过后一种方式而发挥作用的。发挥作用的。第七页,共四十九页。常用常用(chnyn)抗癫痫药抗癫痫药一、苯妥英钠(一、苯妥英钠(phenytoinsodium,大仑,大仑丁)丁)第八页,共四十九页。药动学药动学吸收吸收慢且不规则,不同制剂的生物利用度显著慢且不规则,不同制剂的生物利用度显著不同,且有明显的个体差异。不同,且有明显的个体差异。分布分布脂溶性高,易透过血脑屏障,脑中浓度高。脂溶性高,易透过血脑屏障,脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存,血浆蛋白可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存,血浆
7、蛋白(dnbi)结合率结合率90%。代谢代谢主要经肝药酶羟化代谢。主要经肝药酶羟化代谢。常用剂量时个体差异较大,应进行血药浓度监测。由常用剂量时个体差异较大,应进行血药浓度监测。由于本药呈强碱性(于本药呈强碱性(pH为为10.4),刺激性大,故不宜),刺激性大,故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。第九页,共四十九页。作用和用途作用和用途1抗癫痫抗癫痫强而慢,强而慢,除失神性发作(小发作)外除失神性发作(小发作)外,对其他类型均有效对其他类型均有效强直强直-阵挛性发作阵挛性发作为为首选药首选药。复杂部分性发作。复杂部分性发作及单纯及单纯(dnchn)
8、部分性发作有效,部分性发作有效,失神性发作无效失神性发作无效(由于兴奋小脑,可诱发)(由于兴奋小脑,可诱发)作用机制:作用机制:第十页,共四十九页。作用机制作用机制:苯苯妥妥英英钠钠可可降降低低细细胞胞膜膜对对Na+、Ca2+的的通通透透性性,抑抑制制Na+、Ca2+内内流流,从从而而稳稳定定膜膜电电位位,阻阻止止癫癫痫痫病病灶异常放电灶异常放电(fngdin)的扩散而达到治疗。的扩散而达到治疗。这种作用除与其抗癫痫作用有关外,也是其治这种作用除与其抗癫痫作用有关外,也是其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合征和抗心律失常疗三叉神经痛等中枢疼痛综合征和抗心律失常的药理作用基础。产生膜稳定作用的机制可以
9、的药理作用基础。产生膜稳定作用的机制可以概括为以下三点:概括为以下三点:第十一页,共四十九页。1)阻滞电压)阻滞电压(diny)依赖性钠通道依赖性钠通道使钠依赖性动使钠依赖性动作电位不能形成。这也是本品抗惊厥的主要机制。作电位不能形成。这也是本品抗惊厥的主要机制。2)阻滞电压依赖性钙通道)阻滞电压依赖性钙通道治疗浓度的苯妥英钠能治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻断选择性阻断L(longlasting)型和)型和N(neuronal)型型Ca2+通道,但对哺乳动物丘脑神经元的通道,但对哺乳动物丘脑神经元的T(transient)型)型Ca2+通道无阻断作用,这可能是通道无阻断作用,这可能是其治疗失神性
10、发作无效的原因。其治疗失神性发作无效的原因。第十二页,共四十九页。3)对钙调素激酶系统的影响)对钙调素激酶系统的影响Ca2+的第二信使作用的第二信使作用是通过是通过Ca2+-受体蛋白受体蛋白-钙调素及其耦联的激酶系统钙调素及其耦联的激酶系统介导的。本品通过抑制钙调素激酶的活性,影响突介导的。本品通过抑制钙调素激酶的活性,影响突触传递功能;通过抑制突触前膜的磷酸化过程,使触传递功能;通过抑制突触前膜的磷酸化过程,使Ca2+依赖性释放过程减弱,减少谷氨酸等兴奋性神经依赖性释放过程减弱,减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放;抑制突触后膜的磷酸化,可减弱递质与递质的释放;抑制突触后膜的磷酸化,可减弱递质与
11、受体结合后引起的去极化反应,加上对受体结合后引起的去极化反应,加上对Ca2+通道的通道的阻断作用,共同阻断作用,共同(gngtng)产生稳定细胞膜作用。产生稳定细胞膜作用。第十三页,共四十九页。高浓度还能抑制神经末梢对高浓度还能抑制神经末梢对GABA的摄取的摄取(shq),诱,诱导导GABAA受体增生,因此间接增强受体增生,因此间接增强GABA的作用,的作用,使使Cl-内流内流而致超极化,抑制高频放电。而致超极化,抑制高频放电。第十四页,共四十九页。2治疗中枢疼痛综合征(抗外周神经痛)治疗中枢疼痛综合征(抗外周神经痛)使疼痛使疼痛减轻、发作次数减少减轻、发作次数减少(jinsho)甚至消失。(
12、机理:甚至消失。(机理:膜稳定作用)膜稳定作用)3抗心律失常抗心律失常室性,特别是强心苷中毒所致室性室性,特别是强心苷中毒所致室性心律失常(心律失常(首选首选)。)。第十五页,共四十九页。不良反应不良反应1胃肠反应胃肠反应食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等,食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等,饭后服可减轻(强碱性(饭后服可减轻(强碱性(pH10.4),局部刺激大),局部刺激大)2牙龈增生牙龈增生多见于青少年和儿童,发生率多见于青少年和儿童,发生率20%。注意口腔卫生,经常按摩牙龈可以减轻注意口腔卫生,经常按摩牙龈可以减轻3神经系统反应神经系统反应急性中毒急性中毒主要影响小脑主要影响小脑-前庭前庭(qint
13、ng)功能:血药浓度功能:血药浓度20g/ml时可出现眩晕、共时可出现眩晕、共济失调、眼球震颤、复视等。济失调、眼球震颤、复视等。50g/ml以上出现严以上出现严重昏睡甚至昏迷重昏睡甚至昏迷第十六页,共四十九页。4造血系统造血系统长期服用长期服用(fyn)可致叶酸吸收及代谢障可致叶酸吸收及代谢障碍,发生巨幼红细胞性贫血碍,发生巨幼红细胞性贫血甲酰四氢叶酸治疗甲酰四氢叶酸治疗5过敏反应过敏反应2%5%皮疹、药热、粒细胞缺皮疹、药热、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血,偶见肝坏乏、血小板减少、再生障碍性贫血,偶见肝坏死。长期用药时,应定期作血常规及肝功能检死。长期用药时,应定期作血常规及肝功能
14、检查,发现异常,即应停药查,发现异常,即应停药第十七页,共四十九页。6其他其他诱导肝药酶,加速诱导肝药酶,加速VD代谢代谢低血钙低血钙偶见女性多毛,男性乳房增大偶见女性多毛,男性乳房增大致畸(如腭裂)致畸(如腭裂)久用骤停可致癫痫发作加剧,甚至诱发癫痫持续状久用骤停可致癫痫发作加剧,甚至诱发癫痫持续状态态i.v.过快过快房室传导房室传导(chundo)阻滞、阻滞、BP、心肌抑、心肌抑制制i.v.gtt.久用久用第十八页,共四十九页。二、其他抗癫痫药二、其他抗癫痫药苯巴比妥(苯巴比妥(phenobital,鲁米那),鲁米那)药理作用药理作用抗癫痫抗癫痫抑制病灶的异常抑制病灶的异常(ychng)高
15、频放电并阻止病高频放电并阻止病灶异常灶异常(ychng)放电向周围组织的扩散。放电向周围组织的扩散。作用于作用于GABAA受体,增加受体,增加GABA介导的介导的Cl-内流,导致膜超极化,内流,导致膜超极化,降低膜的兴奋性,增强降低膜的兴奋性,增强GABA功能;阻断功能;阻断(zdun)突触前膜突触前膜Ca2+的摄取,减少的摄取,减少Ca2+依赖性的神经递质(依赖性的神经递质(NA,ACh和谷氨酸等)和谷氨酸等)的释放;此外在较高浓度时也阻断的释放;此外在较高浓度时也阻断Na+和和Ca2+(L和和N)通道。)通道。第十九页,共四十九页。具起效快、疗效好、毒性小、价廉等优点具起效快、疗效好、毒性
16、小、价廉等优点临床应用临床应用强直强直-阵挛性发作及癫痫持续状态阵挛性发作及癫痫持续状态效佳效佳复杂部分性发作也有效复杂部分性发作也有效失神失神(shshn)性发作无效性发作无效因其中枢抑制作用明显,因其中枢抑制作用明显,均不作为首选药,在控制均不作为首选药,在控制癫痫持续癫痫持续(chx)状态时,临状态时,临床更倾向于用戊巴比妥钠床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射。静脉注射。第二十页,共四十九页。扑米酮(扑米酮(primidone,扑痫酮,去氧苯比,扑痫酮,去氧苯比妥)妥)化学结构和苯巴比妥相似。其活性代谢产物化学结构和苯巴比妥相似。其活性代谢产物(chnw)为为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。与苯妥
17、英钠和卡马西苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用,与苯巴比妥合用无意义。本品平合用有协同作用,与苯巴比妥合用无意义。本品与苯巴比妥相比无特殊优点,且价格较贵,只用于与苯巴比妥相比无特殊优点,且价格较贵,只用于其他药物不能控制的患者。其他药物不能控制的患者。对单纯部分性发作对单纯部分性发作(fzu)和强直和强直-阵挛性发作阵挛性发作的疗效优于苯巴比妥;但对复杂部分性发作的疗效优于苯巴比妥;但对复杂部分性发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。第二十一页,共四十九页。乙琥胺(乙琥胺(ethisuximide)口服吸收迅速。仅对口服吸收迅速。仅对失神性
18、发作失神性发作(小发作)有效,(小发作)有效,其疗效虽稍逊于氯硝西泮,但副作用及耐受性其疗效虽稍逊于氯硝西泮,但副作用及耐受性的产生较少,故为防治的产生较少,故为防治失神性发作失神性发作的的首选药首选药。作用与选择性阻断作用与选择性阻断(zdun)丘脑神经元丘脑神经元T型型Ca2+通道有通道有关。常见副作用为胃肠反应(食欲不振、恶心、呕吐关。常见副作用为胃肠反应(食欲不振、恶心、呕吐等),其次为中枢神经系统症状(嗜睡、眩晕等),等),其次为中枢神经系统症状(嗜睡、眩晕等),偶见嗜酸性粒细胞减少和粒细胞缺乏症。偶见嗜酸性粒细胞减少和粒细胞缺乏症。第二十二页,共四十九页。苯二氮卓类苯二氮卓类地西泮
19、地西泮癫痫持续状态癫痫持续状态首选首选(iv)。静脉注射见效)。静脉注射见效快,安全性较大。但偶可引起呼吸抑制,宜缓慢快,安全性较大。但偶可引起呼吸抑制,宜缓慢注射(注射(1mg/min)。)。硝西泮硝西泮主要主要(zhyo)用于失神性发作,特别是肌阵挛用于失神性发作,特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛有较好疗效。性发作及婴儿痉挛有较好疗效。氯硝西泮氯硝西泮各型癫痫都有效,尤以对失神性发作、各型癫痫都有效,尤以对失神性发作、肌阵挛性发作、幼儿痉挛尤佳。肌阵挛性发作、幼儿痉挛尤佳。氯硝西泮丙戊酸钠氯硝西泮丙戊酸钠诱发失神发作持续状态诱发失神发作持续状态第二十三页,共四十九页。氯巴占(氧异西泮)氯巴占(
20、氧异西泮)可用于治疗对其他可用于治疗对其他(qt)抗癫痫抗癫痫药无效的各种癫痫发作,尤其对失神性发作和肌阵挛药无效的各种癫痫发作,尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出。不良反应少。性发作疗效突出。不良反应少。第二十四页,共四十九页。丙戊酸钠(丙戊酸钠(sodiumvalproate)药理作用药理作用广谱广谱抗癫痫抗癫痫抑制抑制Na+通道,减弱通道,减弱T型型Ca2+电流电流增加增加(zngji)GABA含量含量增强脑内谷氨酸脱羧酶活增强脑内谷氨酸脱羧酶活性,抑制性,抑制GABA转氨酶,从而使转氨酶,从而使GABA合成增加,合成增加,降解减少,并能提高突触后膜对降解减少,并能提高突触后膜对GA
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