疾病的分子机制——细胞信号转导异常.ppt
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1、疾病的分子机制疾病的分子机制疾病的分子机制疾病的分子机制细细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导异常与疾病异常与疾病异常与疾病异常与疾病Mr.Liuleap Mr.Liuleap Mr.Liuleap Department of PathophysiologyDepartment of PathophysiologyDepartment of Pathophysiology研究生研究生研究生研究生专题讲专题讲座座座座 IMMCTable of Contents 1 1 概述概述概述概述 2 2 受体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病 3 3 受体后信号受体后信号受体后信号受体后信
2、号转导转导异常与疾病(异常与疾病(异常与疾病(异常与疾病(G G G G蛋白异常)蛋白异常)蛋白异常)蛋白异常)4 4 多个多个多个多个环节细环节细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导障碍与疾病障碍与疾病障碍与疾病障碍与疾病 IMMCv 细胞信号胞信号转导v 跨膜信号跨膜信号转导v 细胞信号分子胞信号分子v 受体受体v 膜受体膜受体v 核受体核受体v 细胞信号胞信号转导研究的两大主要任研究的两大主要任务 一、概述一、概述 IMMC细胞信号胞信号转导研究的研究的 两大主要任两大主要任务阐明重大疾病明重大疾病发生生发展机制展机制 肿瘤瘤 心血管病心血管病 糖尿病糖尿病 老年痴呆老年痴呆认识生命生命过程
3、程揭示生命本揭示生命本质细胞代胞代谢生生长发育育防御适防御适应细胞凋亡胞凋亡 一、概述一、概述 IMMC 膜受体膜受体类型型GPCR家族家族RTK(TPK)家族家族细胞因子受体超家族胞因子受体超家族PTSK型受体型受体(TGF R)家族家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体离子通道型受体粘附分子粘附分子(钙粘素粘素/整合素整合素)效效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶蛋白偶联的受体系的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白蛋白亚单位分位分类:图-1-1 不同受体的不同受体的结构及介构及介导的的细胞信号胞信号转导细胞膜胞膜具有具有酶活活性的受
4、体性的受体催化活性:催化活性:酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶型受体型受体丝/苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶型受体型受体酪氨酸蛋白磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶型受体型受体鸟氨酸氨酸环化化酶型受体型受体受受亚单位位调节的效的效应蛋白:蛋白:激活激活AC,开放,开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC,开放,开放K+通道通道 关关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促促进Na+/H+交交换蛋白的作用蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体 nAch R,Glu RGly R,5HT R GABA R膜受体膜受体 IMMCcellular signal transduction IMMC 核受体核受体细胞核胞核核受体核受体配体
5、配体配体配体甾体甾体类维甲酸甲酸甲状腺激素甲状腺激素转录调节细胞胞 IMMC 细胞信号胞信号转导工作模式工作模式 IMMCtext1text1text2text2text4text4text3text3 Clinical example IMMC 病史:病史:病史:病史:女性,女性,女性,女性,6 6 6 6岁时岁时因自幼皮肤黄色瘤就因自幼皮肤黄色瘤就因自幼皮肤黄色瘤就因自幼皮肤黄色瘤就诊诊.患儿患儿患儿患儿出生出生出生出生时时臀部即有一臀部即有一臀部即有一臀部即有一绿绿豆粒大小之疹状黄色瘤,此豆粒大小之疹状黄色瘤,此豆粒大小之疹状黄色瘤,此豆粒大小之疹状黄色瘤,此后,黄色瘤后,黄色瘤后,黄色
6、瘤后,黄色瘤渐扩渐扩展展展展为为条条条条纹纹状及片状,且状及片状,且状及片状,且状及片状,且颈颈后、肘后、肘后、肘后、肘部和部和部和部和膑膑骨等肌腱附着骨等肌腱附着骨等肌腱附着骨等肌腱附着处处及眼内、外眦部先后出及眼内、外眦部先后出及眼内、外眦部先后出及眼内、外眦部先后出现现斑斑斑斑块块状、条状、条状、条状、条纹纹状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。5 5 5 5岁岁后双手指、足趾伸肌后双手指、足趾伸肌后双手指、足趾伸肌后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出腱及跟腱先后出腱及跟腱先后出腱及跟腱先后出现现大小不等的大小不等的大小不等的大小不等的结节结节状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。Cli
7、nical example体体检:心心脏听听诊主主动脉瓣区可脉瓣区可闻级收收缩期期杂音音 IMMC实验实验室室室室检查检查:v总总胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇(TC)21.3 mmol/L(TC)21.3 mmol/L(2.825.95 mmol/L)(2.825.95 mmol/L)v甘油三甘油三甘油三甘油三酯酯(TG)1.2 mmol/L(TG)1.2 mmol/L(0.561.7 mmol/L)(0.561.7 mmol/L)v HDL-C 0.8 mmol/L HDL-C 0.8 mmol/L(1.032.07 mmol/L)(1.032.07 mmol/L)v LDL-C 19.6 mm
8、ol/L LDL-C 19.6 mmol/L(2.73.2 mmol/L)(2.73.2 mmol/L)v ECG ECG示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血v心心心心脏脏多普勒多普勒多普勒多普勒检查显检查显示主示主示主示主动动脉壁增厚脉壁增厚脉壁增厚脉壁增厚/狭窄狭窄狭窄狭窄/异常光斑异常光斑异常光斑异常光斑 Clinical example 进一步病史:一步病史:7 7岁时每于每于剧烈运烈运动即心即心绞痛痛发作作 8 8岁时奔跑后突奔跑后突发前室前室间隔心肌梗死隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭于冠脉搭桥术后猝死后猝死 IMMC Quiz:v 该该患
9、者患有何种疾病?患者患有何种疾病?患者患有何种疾病?患者患有何种疾病?v 其信号其信号其信号其信号转导转导障碍的分子机制是什么?障碍的分子机制是什么?障碍的分子机制是什么?障碍的分子机制是什么?家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突是由于基因突变引起的引起的LDL受体缺陷受体缺陷症,症,为常染常染色体色体显性性遗传,易伴,易伴发冠心病、冠心病、动脉粥脉粥样硬化等症。硬化等症。IMMC核核粗粗面面内内质网网高高尔基基体体囊泡囊泡溶溶酶体体核核内内体体LDL受体突受体突变的的类型及分子机制型及分子机制 (1)(1)受体合成障碍(占受体合成障碍(占5050以上)以上)(2)(2
10、)受体受体转运障碍运障碍(3)(3)受体与配体受体与配体结合障碍合障碍 (4)(4)受体内吞缺陷受体内吞缺陷(5 5)受体再循)受体再循环障碍障碍 IMMCEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationILDL受体突受体突变的的类型及分子机制型及分子机制 LDL IMMC(人群(人群(人群(人群发发病率病率病率病率为为百
11、万分之一)百万分之一)百万分之一)百万分之一)IMMC眼肌型重症肌无力患者 轻症患者症患者受累横受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即疲后即疲乏无力,乏无力,休息后恢休息后恢复。复。IMMC Quiz:v 该该患者患有何种疾病?患者患有何种疾病?患者患有何种疾病?患者患有何种疾病?v 其其其其发发病机制是什么?病机制是什么?病机制是什么?病机制是什么?重症肌无力重症肌无力 重症肌无力是一种神重症肌无力是一种神经肌肉肌肉间传递功能障碍的自功能障碍的自身免疫病,特征身免疫病,特征为受累横受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即迅速疲后即迅速疲乏无力。乏无力。轻者者仅眼肌,重者可全身肌肉,眼肌,重者可全身肌肉,严重重
12、则呼呼吸肌受累而危及生命。吸肌受累而危及生命。IMMC 重症肌无力重症肌无力v发病机制病机制为患者的胸腺上皮患者的胸腺上皮细胞及淋巴胞及淋巴细胞内含有一种与胞内含有一种与n-Achn-Ach受体受体结构构类似物,似物,其可能作其可能作为自身抗原而引起胸腺自身抗原而引起胸腺产生抗生抗n-Achn-Ach受体的抗体。受体的抗体。v在在实验性重症肌无力性重症肌无力动物或物或临床重症肌床重症肌无力患者的血清中可无力患者的血清中可检测到抗到抗n-Achn-Ach受体受体的抗体,其含量与疾病的的抗体,其含量与疾病的严重程度呈平重程度呈平行关系。行关系。IMMC发病机制病机制Ach运运动神神经末梢末梢 Na
13、+内流内流肌肌纤维收收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 重症肌无力重症肌无力 IMMC十道题自测甲状腺疾病 1.1.我感到乏力,常犯困,体力和精力都不足。我感到乏力,常犯困,体力和精力都不足。2.2.我的大我的大脑思思维迟钝,注意力,注意力难集中,集中,记忆力下降,行力下降,行动反反应慢。慢。3.3.体重突然增加体重突然增加许多。多。4.4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白,易折断。皮肤干燥、指甲很脆、灰白,易折断。5.5.常常会常常会觉得冷(即使其他人得冷(即使其他人觉得很舒服的得很舒服的时候也是如此)。候也是如此)。6.6.我有很多我有很多负面的想法,感到情面的想法,感到情绪低落抑
14、郁。低落抑郁。7.7.肠道和代道和代谢好像都慢,好像都慢,时常会便秘。常会便秘。8.8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛,手感到麻木。感到肌肉和骨骼僵硬酸痛,手感到麻木。9.9.我的血我的血压增高或者心跳增高或者心跳变慢了。慢了。10.10.胆固醇水平增高。胆固醇水平增高。下述情况表明什么器官出了下述情况表明什么器官出了问题?IMMC IMMCTSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGqTSH signal transduction IMMC自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v因抗因抗因抗因抗TSH TSH 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体
15、的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体 刺激性刺激性刺激性刺激性TSHTSH抗体:抗体:抗体:抗体:其与其与TSH受体受体结合后能模合后能模拟TSH作用,通作用,通过激活激活G蛋白,促蛋白,促进甲状腺素分泌甲状腺素分泌,引起甲状腺功能亢引起甲状腺功能亢进和甲状腺和甲状腺肿大。在大。在Graves病病(弥漫性甲状腺弥漫性甲状腺肿)患者血中可患者血中可检出出。(在胞外区与在胞外区与TSH受体受体30-35位位aa残基残基结合合)。IMMCv刺激性抗体模刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生甲状腺
16、素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼大、突眼 Graves病病 IMMC 阻断性阻断性阻断性阻断性TSHTSH抗体:抗体:抗体:抗体:“占坑性占坑性占坑性占坑性”抗体,可存在抗体,可存在抗体,可存在抗体,可存在于于于于桥桥本病本病本病本病(慢性淋巴慢性淋巴慢性淋巴慢性淋巴细细胞性甲状腺炎胞性甲状腺炎胞性甲状腺炎胞性甲状腺炎)和特和特和特和特发发性粘性粘性粘性粘液性水液性水液性水液性水肿肿患者血中,造成甲低功(与受体患者血中,造成甲低功(与受体患者血中,造成甲低功(与受体患者血中,造成甲低功(与受体295-295-302302和和和和385-3
17、95385-395位氨基酸残基位氨基酸残基位氨基酸残基位氨基酸残基结结合)。合)。合)。合)。这这种种种种受体受体受体受体结结合部位合部位合部位合部位的不同的不同的不同的不同为为解解解解释释GravesGraves病和病和病和病和桥桥本病本病本病本病临临床特征的差异提供了分子基床特征的差异提供了分子基床特征的差异提供了分子基床特征的差异提供了分子基础础。自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 IMMCEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptorEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptor IM
18、MCv阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体受体结合合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水黏液性水肿黏液性水黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎本氏甲状腺炎甲状腺萎甲状腺萎缩(大体)(大体)IMMC二、二、受体异常与疾病受体异常与疾病v因受体的数量、因受体的数量、因受体的数量、因受体的数量、结结构或构或构或构或调节调节功能功能功能功能变变化,使之不化,使之不化,使之不化,使之不能介能介能介能介导导配体在靶配体在靶配体在靶配体在靶细细胞中胞中胞中胞中应应有的效有的效有的效有的效应应所引起的疾所引起的疾所引起的
19、疾所引起的疾病称病称病称病称为为受体病受体病受体病受体病或受体异常症。或受体异常症。或受体异常症。或受体异常症。受体病受体病:受体病受体病类别:v遗传遗传性性性性受体病受体病受体病受体病v自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病v继发继发性受体病性受体病性受体病性受体病 部分受体信号部分受体信号部分受体信号部分受体信号转导转导障碍相关性疾病障碍相关性疾病障碍相关性疾病障碍相关性疾病 分分 类 累及的受体累及的受体 主要主要临床特征床特征1.1.遗传性受体病性受体病 膜受体异常膜受体异常膜受体异常膜受体异常 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体受体 血血浆LD
20、L升高,升高,动脉粥脉粥样硬化硬化 家族性家族性肾性尿崩症性尿崩症 ADH V2型受体型受体 男性男性发病,多尿、口渴和多病,多尿、口渴和多饮 视网膜色素网膜色素变性性 视紫紫质 进行性行性视力减退力减退 遗传性色盲性色盲 视锥细胞胞视蛋白蛋白 色色觉异常异常 严重重联合免疫缺陷症合免疫缺陷症 IL-2受体受体 链 T细胞减少或缺失,反复感染胞减少或缺失,反复感染 II型糖尿病型糖尿病 胰胰岛素受体素受体 高血糖,血高血糖,血浆胰胰岛素正常或升高素正常或升高 核受体异常核受体异常核受体异常核受体异常 佝佝偻病性骨病性骨损害,害,秃发;VitD抵抗性佝抵抗性佝偻病病 VitD受体受体 继发性甲状
21、旁腺素增高性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗雄激素抵抗综合征合征 雄激素受体雄激素受体 不育症,睾丸女性化不育症,睾丸女性化 甲状腺素抵抗甲状腺素抵抗综合征合征 甲状腺素受体甲状腺素受体 甲状腺功能减退,生甲状腺功能减退,生长迟缓 雌激素抵抗雌激素抵抗综合征合征 雌激素受体雌激素受体 骨骨质疏松,不孕症疏松,不孕症 糖皮糖皮质激素抵抗激素抵抗综合征合征 糖皮糖皮质激素受体激素受体 多毛症,性早熟,低多毛症,性早熟,低肾素性高血素性高血压 分分分分 类类 累及的受体累及的受体累及的受体累及的受体 主要主要主要主要临临床特征床特征床特征床特征2.2.2.2.自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体
22、病自身免疫性受体病 重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力 AchAch受体受体受体受体 活活活活动动后肌无力后肌无力后肌无力后肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 刺激性刺激性刺激性刺激性TSHTSH受体受体受体受体 甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺肿肿大大大大 抑制性抑制性抑制性抑制性TSHTSH受体受体受体受体 甲状腺功能减退甲状腺功能减退甲状腺功能减退甲状腺功能减退 IIII型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 胰胰胰胰岛岛素受体素受体素受体素受体 高血糖,血高血糖,血高血糖,血高血糖,血浆浆胰胰胰胰岛岛素素素素NN或或或或 艾
23、迪生病艾迪生病艾迪生病艾迪生病 ACTHACTH受体受体受体受体 色素沉着,乏色素沉着,乏色素沉着,乏色素沉着,乏力,血力,血力,血力,血压压低低低低 3.3.3.3.继发继发性受体异常性受体异常性受体异常性受体异常 心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭 肾肾上腺素能受体上腺素能受体上腺素能受体上腺素能受体 心肌收心肌收心肌收心肌收缩缩力降低力降低力降低力降低 帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病 多巴胺受体多巴胺受体多巴胺受体多巴胺受体 肌肌肌肌张张力增高或力增高或力增高或力增高或强强直僵硬直僵硬直僵硬直僵硬 肥胖肥胖肥胖肥胖 胰胰胰胰岛岛素受体素受体素受体素受体 血糖升高血糖升高血糖升高血糖升高
24、肿肿瘤瘤瘤瘤 生生生生长长因子受体因子受体因子受体因子受体 细细胞胞胞胞过过度增殖度增殖度增殖度增殖 IMMC细胞信号胞信号转导系系统的的调节1 1、受体数量的、受体数量的、受体数量的、受体数量的调节调节 (受体的受体的受体的受体的细细胞内化胞内化胞内化胞内化/内吞内吞内吞内吞再循再循再循再循环环)2 2、受体、受体、受体、受体亲亲和力的和力的和力的和力的调节调节 (RP&RdP(RP&RdP重要重要重要重要 )受体下受体下受体下受体下调调(down regulation)(down regulation)或减敏或减敏或减敏或减敏(desensitization):(desensitizati
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