抗肿瘤药物.ppt
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1、恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病 第六章抗第六章抗肿瘤瘤药物物 Antineoplastic Agents抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后,化学治疗已经有很大的自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后,化学治疗已经有很大的进展进展 联合化疗和综合化疗的阶段联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人治愈病人 明显地延长病人的生命明显地延长病人的生命 基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展 -为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 -细胞周期中不同时期对药物敏感性不同,为
2、临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-作用原理和来源作用原理和来源烷化剂烷化剂 生物还原烷化剂生物还原烷化剂抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物 定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合,使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂 第第1节生物生物烷化化剂毒副反应毒副反应属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞,同样产生抑制作用对增生较快的正常细胞
3、,同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生许多严重的副反应产生许多严重的副反应 如如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等等盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride一、氮芥类一、氮芥类1、化学名、化学名N-甲基甲基-N-(2-氯乙基)氯乙基)-2-氯乙胺氯乙胺 盐酸盐盐酸盐(N-Methyl-N-(2-chloroethyl)2-chloroethylamine hydrochloride)2、发现、发现-芥子气芥子气来源于芥子气来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气第一次世界大战期间作为毒
4、气 烷化剂毒剂烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大,不可能作为药用毒性太大,不可能作为药用3、结构特点烷基化部分(双-b-氯乙氨基)载体部分(本品为甲基)载体部分载体部分改善药代动力学性质改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等在体内的吸收、分布等 载体部分为脂肪烃基时,称为脂肪氮芥载体部分为脂肪烃基时,称为脂肪氮芥 烷基化部分烷基化部分 抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性的功能基分类分类 脂肪氮芥脂肪氮芥 盐酸氮芥盐酸氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥氨基酸氮芥 美法伦美法伦 杂环氮芥杂环氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 甾体氮芥甾体氮芥 雌莫司汀
5、雌莫司汀 4、作用机理脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理pH(7.4)时,氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子成亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应(SN2)反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大,抗瘤谱较广 选择性比较差,毒性比较大 5、稳定性、稳定性水溶液中很不稳定水溶液中很不稳定 氮芥在氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活以上的水溶液将分解而失活水溶液水溶液pH为为35,水溶液注射剂的水溶液注射剂的pH必须保持在必须保持在3.05.06、缺点只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌
6、、肝癌、胃癌等无效 不能口服选择性差毒性大(特别是对造血器官)结构改造结构改造 氮芥为先导化合物氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时,也降低了氮芥的抗瘤活性同时,也降低了氮芥的抗瘤活性 7、结构改造盐酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥环磷酰胺Cyclophosphamide癌得星(Endoxan,Cytoxan)结构特点结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 发现发现-降低毒性降低毒性吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低吸电子基
7、团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低使毒性降低 2、作用机理无毒在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿肿瘤瘤组组织织因因缺缺乏乏正正常常组组织织所所具具有有的的酶酶,经经非非酶酶促促反反应应生生成成*具有较强的烷基化能力具有较强的烷基化能力 3、抗瘤谱(了解)用于恶性淋巴瘤,急性淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关 4、合成、合成5、类似药物异环磷酰胺 曲
8、磷胺二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 塞替派(塞替派(Thiotepa)熟悉熟悉1、性质:脂溶性大,对酸不稳定,不能口服;、性质:脂溶性大,对酸不稳定,不能口服;2、代谢:前药,代谢生成替派,有活性;、代谢:前药,代谢生成替派,有活性;3、作用:治疗膀胱癌的首选药,可直接注入膀胱。、作用:治疗膀胱癌的首选药,可直接注入膀胱。4、衍生物:三乙撑三聚氰胺(、衍生物:三乙撑三聚氰胺(TEM),六甲嘧胺六甲嘧胺 三、亚硝基脲类卡莫司汀(Carmustine,卡氮芥)1、命名:1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲;2、作用:亲脂性强,适用于脑瘤;3、形成ClCH2CH2+,作用于DNA,引起链间 交联四、
9、甲基磺酸酯及卤代多元醇类 白消安(马利兰)了解化学名:1,4-丁二醇二甲磺酸酯;性质:碱性水解,脱水生成四氢呋喃;作用机制:双功能烷化剂作用:慢性粒细胞白血病;第2节 金属配合物 顺铂(掌握)1、化学名:(Z)-二氨二氯铂 水溶液不稳定,能逐渐水解和转化为反式,生成水合物,进一步水解水溶液不稳定,能逐渐水解和转化为反式,生成水合物,进一步水解 为为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险2、性质、性质3、作用机理扰乱了DNA的
10、正常双螺旋结构,使其局部变性失活而丧失复制能力 相邻两个鸟嘌呤碱基螯合,相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合反式铂配合物无此作用 4、临床作用、临床作用用于治疗膀胱癌,前列腺癌,肺癌,头颈部癌,乳腺癌,恶性淋巴用于治疗膀胱癌,前列腺癌,肺癌,头颈部癌,乳腺癌,恶性淋巴癌和白血病等癌和白血病等 为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性,并有免疫抑制作用无交叉耐药性,并有免疫抑制作用 不足之处不足之处 水溶性差,且仅能注射给药,缓解期短水溶性差,且仅能注射给药,缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性,
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