血液凝固机理.doc
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1、血液凝固机理液凝固的化学本质是溶胶状态的纤维蛋白原转变为凝胶状态的纤维蛋白,催化此反应的主要是凝血酶。而正常血液中以无活性的凝血酶原形式存在,在一定条件下被激活而成为凝血酶。凝血酶原激活物是由活化的凝血固子与磷脂胶粒和钙形成的复合物。因此,凝血因子的活化是导致血液凝固的触发机制。据触发凝血过程的方式不同,又有内源性(intrinsic)与外源性(extrinsic)凝血之分。内源性凝血指因心血管内膜受损或血液抽出体外接触异物表面而触发的,仅有血管内凝血因子参与的凝血过程;而外源性凝血则指有受损组织释放的组织凝血活素所参与的凝血过程。血液凝固过程的梗概可图解如下图: (一)凝血酶原激活物的生成凝
2、血酶原激活物由活化的凝血因子Xa、Va、Ca2+及磷脂胶粒构成的复合体。因子X被激活为Xa是此过程的关键步骤。因子X的激活有两条途径:即内源性和外源性途径。 1.内源性途径 内源性途径涉及多种凝血因子活化,可分为二步: 1)接触活化 接触活化是因子,也称Hagemann因子的激活作用。此蛋白质在接触到荷负电的表面,如玻璃或在体内接触到胶原蛋白时,发生构象改变,激活的因子a为一蛋白酶,能将激肽释放酶原转变为激肽释放酶,又可活化因子,形成一个正反馈。同时因子a还可激活下一个因子,将它转变为a。此外,在因子活化中还有高分子量激肽原(highmolecularweightkininogen,HMWK)
3、的参与(见下图)。 2)磷脂胶粒反应阶段 活化的即a作用于因子,在Ca2+的存在下水解因子产生a,因子a无酶活性,但可使因子X的活化反应速度提高1000倍。活化的因子X(即Xa)及凝血酶都有激活因子和的作用。活化的因子Xa、Va和Ca2+结合在磷脂胶粒上形成凝血酶原激活物。磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂的脂蛋白,对凝血因子和Ca2+有较强的亲和力,从因子的活化到凝血酶原激活物的生成一系列反应均在磷胶胶粒上进行,故称磷脂胶粒反应阶段(见下左图)。 2.外源性途径 组织损伤后释放因子(组织凝血活素),它是一种脂蛋白,在脑、肺、胎盘等组织中含量最丰富,它的磷脂部分类似血小板所提供的磷脂胶粒,
4、能把血浆中凝血因子和X通过Ca2+桥而结合在其表面上。因子可由a和凝血酶激活、亦可被Xa激活、a可激活因子X产生Xa,而组织凝血活素的蛋白部分可使此反应加速16,000倍。未活化的因子也具有催化作用,但仅有a的2%(见上右图)。 (二)凝血酶原的激活 凝血酶原(,prothrombin)是含582氨基酸残基的酶原,被因子Xa在ArgThr及ArgIle处切开,切除N端274个氨基酸残基,余下308个氨基酸残基分成A、B两条肽链,由一个二硫键相连,即为凝血酶(thrombin)。(如右图) 因子Va无酶活性,但可使Xa的活性增强350倍,加速凝血酶的生成。磷脂胶粒与酶(Xa)和底物(凝血酶原)之
5、间借Ca2+作为桥相连。因凝血酶原肽链的N未端含有10个羧基谷氨酸残基。相邻的羧基可与Ca2+形成复合体。另一方面,Ca2+又可与磷脂中磷酸基结合,这样使Xa和Va与凝血酶原接触在一起,于是Xa将凝血酶原水解为凝血酶(见右图)。 凝血酶原及因子、均由肝合成,合成过程中需要维素K作为辅因子。缺乏Vitk则生成异常凝血酶原,只有正常活性的10%。研究表明Vitk参与凝血酶原羧基谷氨酸的生成。Vitk参与羧基化的机理为:氢醌型Vitk在酶的催化下夺去-C上的一个质子,使-C呈阴离子,而和CO2结合。2,3-环氧Vitk则在酶催化下被硫辛酸还原而重复利用,因而Vitk在此羧化反应中起辅酶的作用。(见下
6、图) (三)纤维蛋白原转变为纤维蛋白 血液凝固的实质是纤维蛋白凝胶的生成,它是血浆中纤维蛋白原(fibrinogen)在凝血酶作用下降解为纤维蛋白并聚合成不溶性的网状结构(见右图)。 纤维蛋白原分子由两对-链、-链及-链组成,每3条肽链(、)绞合成索状,形成两条索状肽链,在N末端有二硫键使态个分子得到稳定。及肽链的N端分别有一段16个及14个氨基酸的小肽,称为纤维肽A及B。因此,纤维蛋白原可写为(AB)2(见下左图)。 凝血酶的本质为一种蛋白水解酶,能特异性作用于A和B链上的精甘肽键。切除A、B纤维肽。因纤维肽A及B均为酸性肽,带较多负电荷。由于电荷排斥作用阻碍纤维蛋白原之间聚合。切除纤维肽A
7、及B转变为纤维蛋白后负性减小,同时暴露了互补结合位点,有利于自动聚合,纤维蛋白单位通过边靠边、端靠端的聚合形成聚合链。此种多聚体不稳定,称为软凝块(softclot)。它再通过因子Xa的作用结成牢固的网(见右图)。因子Xa为转肽酶,能催化一个单体的谷氨酸残基的羧基与另一单体的赖氨酸残基的氨基之间形成共价结合,其间释出NH3(见下图)。因此,因子Xa称为纤维蛋白稳定因子(fibrinstabilizingfactor,FSF)。因子X存在于血小板及血浆中,经凝血酶切除部分肽段后被激活为Xa。 由此产生的稳定纤维蛋白网与软凝块不同,它们在5M的脲及1%氯乙酸溶液中不溶解。在血小板的血栓收缩蛋白作用
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