西医化疗药物的药理作用机制.doc
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1、西医化疗药物的药理作用机制(2008-05-06 21:55:21) 转载标签: 健康分类: 健康 第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期(cell cycle)是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞,经过长短不等的间隙期,也称DNA合成前期(G1期),进入DNA合成期(S期),完成DNA合成倍增后,再经短暂的休止期,也称DNA合成后期(G2期),细胞又再进入有丝分裂期(M期)。有时细胞周期明显延长,细胞长期处于静止的非增殖状态,称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是
2、,处于G0期的细胞并非死细胞,它们继续合成DNA和蛋白质,还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞,一旦有合适的条件,即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而,正常组织和肿瘤组织的区别之一,是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率(growth fraction, GF)。增长迅速的肿瘤GF值较大(接近1),对化疗药物敏感,如急性白血病等;增长缓慢的肿瘤GF值较小(约0.010.5),对化疗药物不敏感,如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快,但当肿瘤体积增大到一定程度后,由于缺血、营
3、养不良和血管生成减慢等原因,使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷,同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态,也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同,将抗恶性肿瘤药物分为两大类:1. 周期特异性药物(cell cycle specific agents, CCSA)是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药(antimetabolites)、拓扑异构酶抑制药(topoisomerase inhabitors)等主要作用于S期细胞,属于S期特异性药物;长春碱类(vinca alkaloids)、紫杉碱类(taxanes)等主
4、要作用于M期细胞,属于M期特异性药物;博来霉素(bleomycin)等主要作用于G2期细胞,属于G2期特异性药物。2. 周期非特异性药物(cell cycle non-specific agents, CCNSA)是指一般对增殖期细胞杀灭作用较强,对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂(alkylating agents)、铂类化合物(platinum compounds)、丝裂霉素C(mitomycin C)和放线菌素D(dactinomycin D)等。二、抗肿瘤药物作用的生化机制1. 干扰核酸生物合成 药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用,属于抗代谢药。大多数抗代谢药的化
5、学结构与正常细胞内的某些成分相似。叶酸拮抗药,可抑制二氢叶酸还原酶,如甲氨喋呤(methotrexate)等;嘧啶拮抗药,如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶,阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等;嘌呤拮抗药,可抑制嘌呤核苷酸互变,如巯嘌呤(mercaptopurine)等;核糖核苷酸还原酶抑制药,如羟基脲(hydroxyurea)等。2. 干扰蛋白质合成与功能 药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。微管蛋白抑制药,如长春碱类(vinca alkaloids)和紫杉碱类(taxanes)等;干扰核糖体功能的药物,如三尖杉酯碱
6、类(harringtonines);影响氨基酸供应的药物,如左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase)等。3. 嵌入DNA干扰转录过程 药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,从而阻止RNA的形成,属于DNA嵌入药。如dactinomycin D和阿霉素(doxorubicin)等蒽环类抗生素。4. 影响DNA结构与功能 直接破坏DNA的结构或抑制拓扑异构酶活性,从而影响DNA的复制和修复功能。烷化剂,如氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和塞替派(thiotepa)等;破坏DNA的铂类化合物,如顺铂(cisplatin);破坏DNA的抗生
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