生物药剂学知识点.pdf
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1、生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水1生物药剂学生物药剂学第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述1.生物药剂学(生物药剂学(biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代与排泄过程,阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的科学。2.药物的体内过程药物的体内过程药物在体内转运和变化的基本过程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion),这一过程就称为药物的体内过程,也即ADME 过程过程。3.ADME 过程过程Absorption:药物的吸收
2、是指药物自给药部位进入体液循环的过程。Distribution:药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布;Metabolism:药物在吸收过程或进入体循环后,受肠道菌丛或体内酶系统的作用,结构发生转变的过程称为代谢或生生物转化(物转化(biotransformation);Excretion:药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。其中吸收、分布、排泄等三个过程统称为药物转运药物转运(transport),而药物在体内依靠酶的作用发生化学变化成为新物质的过程称为转化或代谢转化或代谢(biotransformation or metabolism)。两种变化往往结合进行,即药物在
3、体内转运的同时发生转化。药物的体内分布、代谢和排泄过程称为处置处置(disposition);代谢与排泄过程药物被清除,合称为消消除除(elimination)。药物一经服用,则吸收即开始,一经吸收进入血液循环,则分布、代谢和排泄即开始。4.生物药剂学研究的剂型因素生物药剂学研究的剂型因素物的某些化学性质 药物的某些物理性质 制剂的剂型及用药方法 制剂处方组成 处方中药物的配伍及相互作用 制剂工艺过程、操作条件及贮存条件等。5.生物药剂学研究的生物因素生物药剂学研究的生物因素种族差异 如兔、鼠、猫、狗和人的差异,及同一生物如人的种族差异;性别差异;年龄差异;遗传差异 由遗传因素导致的个体差异;
4、生理与病理因素所引起的差异等。6.生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容 研究药物的理化性质与体内转运的关系 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响 根据机体的生理功能设计控释制剂 研究微粒给药系统在血液循环中的命运 研究新的给药途径和给药方法 研究中药制剂的溶出度和生物利用度 研究生物药剂学的研究方法7.在新药开发中的作用在新药开发中的作用 在新药的合成和筛选中,需要考虑体内的转运和转化因素 在新药的安全性评价中,药动学研究可以为毒性实验设计提供依据 在新药的制剂研究中,剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价 在新药临床前和临床试验中,需要进行动物或人体药动学研究第二章第二章
5、 药物的口服吸收药物的口服吸收第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收一一生物膜的结构与性质生物膜的结构与性质物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运(膜转运(membrane transport)口服药物的吸收再胃肠道粘膜的上皮细胞膜中进行。胃肠道吸收部位包括胃、小肠、大肠,其中以小肠吸收最为重要。(一)(一)生物膜的结构生物膜的结构生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水2糖等组成的复杂结构,具有半透膜特性。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇胆固醇的含量一般不超过膜脂的三分之一,其功能是提高膜质分子层的稳定性,调节双分
6、子层流动性,降低水溶性物质的渗透性。细胞膜的模型:1.细胞膜经典模型2.液态镶嵌模型3.晶格镶嵌模型(二)细胞膜的性质(二)细胞膜的性质膜的主要特点:膜的流动性 膜结构的不对称性 膜的半透性(三)膜转运途径(三)膜转运途径 Transcellular pathway(细胞通道转细胞通道转运运):药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道,是多数药物吸收的主要途径。Paracellular pathway(细胞旁路通细胞旁路通道转运道转运):细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药
7、物可通过该通道转运吸收。二二药物转运机制药物转运机制(一)(一)被动转运被动转运被动转运(被动转运(passive transport)是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度,即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程,分为单纯扩散和膜孔扩散。单纯扩散(单纯扩散(simple diffusion)是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。膜孔转运(膜孔转运(membrane pore transport)被动转运的特点:从高浓度区(吸收部位)向低浓度区域(血液)顺浓度梯度转运,转运速度与膜两侧的浓度成正比。扩散过程不需要载体,也不需要能量,膜对通过的物质无特殊性,不受共存的类似物的影响,即无饱和现象和
8、竞争抑制现象,一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。(二)(二)载体媒介转运载体媒介转运借助生物膜上的载体蛋白的作用,使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运(载体媒介转运(carrier-mediated ransport),可分为促进扩散和主动转运两种形式1.促进扩散促进扩散(facilitated diffusion)促进扩散亦称易化扩散,是指某些物质在细胞膜载体的帮助下,由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点:要载体;离子载体 通道蛋 顺浓度梯度转运,由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运;有饱和现象,可被结构类似物质竞争性抑制;不消耗能量;转运速率大大超过被动扩如单糖类和氨基酸等
9、高度极性物质转运为促进扩散。2主动转运(主动转运(active transport)借助载体或酶促系统的作用,药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运主动转运主动转运有以下特点:逆浓度梯度转运;需要消耗机体能量,能量的来源主要由细胞代谢产生的 ATP 提供;主动转运药物的吸收速度与载体的量和活性有关,可出现饱和现象;可与结构类似的物质发生竞争现象;受代谢抑制剂的影响,如抑制细胞代谢的二硝基苯氟化物等物质可生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水3以抑制主动转运;需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性,如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的转运特性;主动转
10、运还有部位特异性,例如胆酸和维生素 B2 的主动转运只在小肠上段进行,维生素 B12 在回肠末端吸收。生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。主动转运可分为 ATP 驱动泵驱动泵和协同协同转运泵转运泵(1)ATP 驱动泵驱动泵:以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为 ATP 驱动泵(驱动泵(ATP-powered pumps)。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白,通过ATP 酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运,对细胞的生命活动具有重要意义。目前研究较多的 ATP 驱动泵是离子泵,离子泵有多种,且专一性强。不同的 ATP 酶转运不同的离子,转运 Na+,K+的称为
11、钠-钾泵,转运Ca+离子的称为钙泵。主动转运是人体主要的物质转运形式之一,除钠-钾泵外,人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质,如肌细胞内的肌网膜上存在的“钙泵”蛋白质,甲状腺细胞上存在的“碘泵”蛋白质等。(2)协同转运(协同转运(cotransport)是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运,而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否,协同转运又可分为同向协同同向协同(symport)与反向协同反向协同(anti
12、port)。协同转运发生时需要两个重要的条件:浓度梯度载体亲和力的构象差异(三)(三)膜动转运(膜动转运(membrane mobile transport)是指通过细胞膜的主动变形而将某些物质摄入细胞内(胞饮或吞噬)或从细胞内释放到细胞外(胞吐)的转运过程,包括物质向内摄入的入胞作用入胞作用(endocytosis)和向外释放的出胞作出胞作用(用(exocytosis)摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作胞饮作用(用(pinocytosis)。摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞吞噬(噬(phagocytosis)。某些高分子物质,如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等,可按膜动转运方式吸收。膜动
13、转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要,并且有一定的部位特异性,如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显。三三药物转运器药物转运器药物转运器,通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器转运器(transporters),转运器中单个的转运蛋白称为转运体(转运体(transporter)。按对药物的转运作用,转运器可分为两大类:一类是可转运底物进入细胞,增加细胞内底物浓度,称为药物内流药物内流转运器(转运器(drug inflax transporters)。另一类是依赖 ATP 分解释放的能量,将底物逆向泵出细胞,降低底物在细胞内的浓度,称为药物外排转运器药物外排转运器(drug efflux
14、 transporters)。(一)(一)药物内流转运器药物内流转运器1.核苷转运器(核苷转运器(nudeoside transporters)核苷转运器分为非 Na+依赖的平衡转运器(ENT)和 Na+依赖的集中转运器(CNT)两类.ENT 主要表达在细胞基底膜上,分布广泛,底物类别丰富.其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的.生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水4CNT 主要分布于小肠组织细胞,底物的特异性较强,在核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用.2.肽类转运器(肽类转运器(PEPTs)主要分布于小肠、肺、肾等上皮细胞,主要生理功能是摄取消化道或体液内的小肽,
15、在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养,或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的转运。3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器 葡萄糖转运器分为两类:钠离子依赖的继发性主动转运器(SGLT)和非钠离子依赖的促进扩散转运器(GLUT)。SGLT 的家族成员超过 450 个,其中SGLT1 是这个大家族的最重要成员之一,主要位于小肠顶端膜,在肠道中主动转运葡萄糖。当葡萄糖通过 SGLT 吸收后,还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的 GLUT 转运到体循环。4.其他转运器其他转运器 有机阳离子转运器(OCT)。主要表达于肾脏、肝脏和小肠,对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。有机
16、阴离子转运器(OATP)氨基酸转运器维生素转运器胆酸转运器(二)(二)药物外排转运器药物外排转运器最受关注的外排转运器有:P-糖蛋糖蛋白(白(P-gp)、多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白。外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少,从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降,这种现象称之为“多药耐药多药耐药”(MDR)。这些外排跨膜蛋白以 ATP 结合盒(ABC)为特征,因此称为 ABC 转转运蛋白运蛋白。1.P-糖蛋白糖蛋白 是一种由基因编码的跨膜蛋白,具有细胞膜外排转运器的功能,属于多药耐药蛋白,定名为MDR1.存在于细胞膜上的 P-糖蛋白
17、(P-gp)可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-gp 广泛的存在于人体各组织细胞中,如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外,也称为“药物溢出泵”存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的 P-gp 能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出,其结果会导致药物透膜吸收减少,血药浓度降低。因此,抑制 P-gp 的表达可促进药物的吸收,提高药物的生物利用度。克服 P-糖蛋白活性的方法:2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(MRP)是另一大类 ABC 转运器.在所有的 MRP 中,MRP2 的分布较为独特,它位于各组织器官细胞的顶端膜,而其他 MRP均
18、位于细胞的底侧膜.MRP2 能转运多种化疗药物,是多种化疗药物排出细胞的载体,被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一.3.乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白(BCRP)BCRP 除了在乳腺癌细胞里面有较除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外高的表达外,在胎盘、小肠、肝、肾在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布和脑中都有分布四四胃肠道的结构与功能胃肠道的结构与功能吸收(吸收(absorption)是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药(例如静脉注射给药)不涉及吸收过程以外,非血管内给药(如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等)都存在吸收过程。胃肠道给药是最适宜的给药途径,具有口服给药方便、简单、易被病人
19、接受的优点。(一)(一)胃胃口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解,分散或溶解,对制剂的生物利用度有重要贡献。胃的表面积较小,一些弱酸性药物生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水5可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁很好地接触,有利于药物通过胃粘膜上皮细胞,故吸收较好。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。(二)(二)小肠小肠小肠由十二指肠(duodenum)、空肠(jejunum)和回肠(ileum)组成,长度 23m,直径 4mm。小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛,故吸收面积很大,约为200m2,其中绒毛最多的是十二指肠,向下逐渐减少,因此小肠(特别是十二指肠)是药物、食物等吸
20、收的主要部位。小肠中药物的吸收以被动扩散为主,同时也存在其它吸收机理,如小肠也是某些药物主动转运的特异部位通过毛细血管被血液带走也可通过乳糜淋巴管到淋巴管但淋巴系统由于其流速慢,在吸收过程中作用较小。(三)(三)大肠大肠大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用。结肠段药物降解酶较少,活性较低,有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。直肠下端接近肛门部分,血管相当丰富,是直肠给药(如栓剂)的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主,兼有胞饮和吞噬作用。第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素一一生理因素生理因素(一)(一)消化系统因素消化系统因素1.胃肠液
21、成分与性质胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的 pH 值。胃 pH 为 13,十二指肠 pH 为45,空肠和回肠 pH 为 67,大肠pH 为 78,药物及病理状况会使胃肠道 pH 发生变化。消化道中不同的 pH 环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态,由于消化道上皮细胞是一种类脂膜,分子型药物比离子型药物易于吸收。因此,消化道 pH 对药物的吸收有很大影响。胃液 pH 约为 1.0 左右,有利于弱酸性药物吸收;小肠 pH 为 57 左右,有利于弱碱性药物吸收;主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行,一般不受pH 的影响。酶的影响酶的影响 胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子,
22、以及胆盐和黏蛋白等物质,对药物的吸收产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物,也能分解多肽和蛋白质,因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐,是一种表面活性剂,能增加难溶性药物的溶解度,提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。粘液糖蛋白粘液糖蛋白 胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖-蛋白质复合物(glycocalyx)具有保护黏膜的作用;多糖-蛋白结合药物,使之不能被完全吸收;多糖-蛋白表面的不流动水层,是亲脂性药物吸收的屏障;此外,研究认为,水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用,被称之为溶媒牵引效应(溶媒牵引效应(solvent drag ef
23、fect)。2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率定义:胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排空(胃排空(gastric emptying)。胃排空的快慢用胃空速率来描胃排空速率与内容物性质有关:胃内容物粘度低、渗透压低时,胃排空速率快;生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水6液体食物比固体食物胃排空快;胃内食物成分排空时间顺序为:碳水化合物蛋白质脂肪;混合食物胃全部排空约 46h;右侧向下卧比左侧向下卧位排空快;胃、十二指肠溃疡时比正常人快服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空、胃排空的快慢,对消化道中的吸收有一定影响:排空加快,药物到达小肠部位的时间缩短,吸收快,生物利用度高
24、,出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收,胃排空速度快,大量的核黄素同时到达吸收部位,吸收达到饱和,因而只有一小部分药物被吸收;若饭后服用,胃排空速率小,到达小肠吸收部位的核黄素量少,且连续不断的转运到吸收部位,主动转运不致产生饱和,吸收量增加。3.肠内运行肠内运行小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解,使之与肠液充分混合溶解,增加药物与吸收粘膜表面的接触,有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长,吸收愈好。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率,从而影响药物的吸收过程。4.食物的影响食物的影响食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。食物通常能够
25、减慢药物的胃排空速率,故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收;食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出;食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度,妨碍药物向胃肠道壁的扩散,也会使吸收变慢。当食物中含有较多脂肪时,由于能够刺激胆汁分泌,胆汁中胆酸离子具有表面活性,有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。食物除减缓一般药物的吸收外,尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素,后者如呋喃妥因。5.胃肠代谢作用胃肠代谢作用胃肠道内含有各种消化酶,肠道菌丛也会产生不同的酶,因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应,胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性,引起药物水解等;这些代谢降解反
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