生化遗传学分析解析.pptx
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1、第九章第九章生化遗传学生化遗传学(biochemical genetics)生化遗传学(生化遗传学(biochemical genetics):):是是指指用用生生物物化化学学的的原原理理和和方方法法研研究究生生物物的的遗遗传传物物质质与与遗遗传传性性状状之之间间的的代代谢谢关关系系,从从而而阐阐明明基基因因的的基基本本功功能能及及其其表表达达过过程程的的一一个个遗遗传传学分支学科。学分支学科。生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。子病的治疗提供理论基础。分子病(分子病(molecular diseases):是是指指由由于于基基因因突
2、突变变而而造造成成的的蛋蛋白白质质分分子子的的结构和数量异常引起的疾病。结构和数量异常引起的疾病。先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism):):通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病,又称遗传性酶病或数量的异常所引起的疾病,又称遗传性酶病或先天性代谢病。或先天性代谢病。第一节第一节血红蛋白病血红蛋白病一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因(一)血红蛋白的分子结构及发育变化(一)血红蛋白的分子结构及发育变化 1血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构 血红蛋白(血红蛋
3、白(hemoglobin)是一种复合蛋白,是一种复合蛋白,由珠蛋白和血红素辅基组成。由珠蛋白和血红素辅基组成。每个血红蛋白分子是由每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四个亚单位构成的四聚体。每个亚单位由聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和条珠蛋白肽链和1个血红素个血红素辅基构成。辅基构成。每个亚单位每个亚单位 1 1个血个血红素素(heme)辅基基 1 条珠蛋白条珠蛋白(globin)肽链肽链:141个氨基酸个氨基酸:146个氨基酸个氨基酸 G:在第在第136位上为甘氨酸者位上为甘氨酸者 A:为丙氨酸者为丙氨酸者 四聚体四聚体 4个血红素辅基个血红素辅基 4条珠蛋白肽链条珠蛋白肽链 2条条链链(
4、或或)2条非条非链链(或或、G、A)四四个个这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型:这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型:Hb Gowerl(22)Hb Gower2(22)Hb Portland(22)HbF(2G2和和2A2)HbA(22)HbA2(22)胚胎血红蛋白胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白成人红细胞中血红蛋白 2 2血红蛋白的发育变化血红蛋白的发育变化在人体发育的不同阶段,血红蛋白的组成彼此在人体发育的不同阶段,血红蛋白的组成彼此各不相同,上述各种血红蛋白先后出现,并且有规各不相同,上述各种血红蛋白先后出现,并且有规律地相互更替,律地相互更替,其合成呈现严格的其合成呈现严格的消长
5、过程。消长过程。(二)珠蛋白基因(二)珠蛋白基因 人人体体中中珠珠蛋蛋白白是是由由珠珠蛋蛋白白基基因因家家族族编编码码的的,珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇,即:珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇,即:珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇1 1珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇定位于定位于1616p13.33,组成及排列顺序为:组成及排列顺序为:5-5-2-l-l-2-l-3 总总长长度度为为3030kb。每每条条1616号号染染色色体体有有2 2个个基因,正常的二倍体细胞有基因,正常的二倍体细胞有4 4个个基因。基因。珠珠蛋蛋白白基基因因簇簇的的排排列列顺顺序序与与发发育育过过程程中中
6、表表达顺序相一致。达顺序相一致。2 2珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠珠蛋蛋白白基基因因簇簇定定位位于于1111p15.5,组组成成和和排排列列顺序是:顺序是:5-5-G-A-l-3 总总长长度度为为6060kb。每每条条1111号号染染色色体体只只有有1 1个个基因,正常的二倍体细胞有基因,正常的二倍体细胞有2 2个个基因。基因。珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关。表达顺序相关。3 3珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构 各各种种珠珠蛋蛋白白基基因因均均含含有有3 3个个外外显显子子(E)和和2 2个个内内含子(含子(I)。)。珠珠蛋蛋白白基基因因的的I
7、1位位于于3131位位和和3232位位密密码码子子之之间间,由由117117bp组组成成;I2位位于于9999位位和和100100位位密密码码子子之之间间,含含140140bp。珠珠蛋蛋白白基基因因的的I1位位于于3030位位和和3131位位密密码码子子之之间间,为为130130bp;而而I2位位于于104104位位和和105105位位密密码码子子之之间间,约约850850bp。二、异常血红蛋白二、异常血红蛋白异常血红蛋白(异常血红蛋白(abnormal hemoglobin)指由)指由于珠蛋白基因上碱基发生改变,再由相应的于珠蛋白基因上碱基发生改变,再由相应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异
8、而产生的血红蛋白。这上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性发生异常,就会导致血红蛋白病的发生。最常见性发生异常,就会导致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白(红蛋白(HbS)、血红蛋白)、血红蛋白M病、血红蛋白病、血红蛋白H病和病和不稳定血红蛋白病等。不稳定血红蛋白病等。(一一)镰形细胞贫血症(镰形细胞贫血症(sickle cell anemia)遗传方式:常染色体隐性遗传方式:常染色体隐性(AR)遗传。分分子子机机制
9、制:患患者者珠珠蛋蛋白白基基因因的的第第6 6位位密密码码子子由由正正常常的的GAG变变成成了了GTG(AT),使使其其编编码码的的珠珠蛋蛋白白N端端第第6 6位位氨氨基基酸酸由由正正常常的的谷谷氨氨酸酸变变成成了了缬缬氨氨酸酸,形成形成HbS。分子表面电荷改变分子表面电荷改变疏水区域,导致溶解疏水区域,导致溶解度下降度下降HbS聚合形成凝胶化的棒状结构聚合形成凝胶化的棒状结构红红细胞变成镰刀状细胞变成镰刀状血粘性增加血粘性增加栓塞栓塞痛性危痛性危象。同时,变形能力降低象。同时,变形能力降低挤压时易破裂挤压时易破裂溶溶血性贫血(图血性贫血(图8-48-4)。)。杂合子(杂合子(HbAHbS)不
10、表现临床症状,但不表现临床症状,但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。在氧分压低时可引起部分细胞镰变。(二二)血红蛋白血红蛋白M病(高铁血红蛋白症)病(高铁血红蛋白症)遗传方式:呈遗传方式:呈AD遗传。遗传。发病机制:发病机制:正常血红蛋白(正常血红蛋白(HbA)血红素中的铁原子与珠蛋血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接(白链上特定的组氨酸连接(87组组,92组组)和作用()和作用(58组组,63组组),保证二价铁离子(),保证二价铁离子(Fe2+)的稳定,以便结的稳定,以便结合氧。合氧。由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代,导致由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代,导致部分血红素的二价铁
11、离子(部分血红素的二价铁离子(Fe2+)变成高价铁离子变成高价铁离子(Fe3+),),形成高铁血红蛋白,影响携氧能力,使组织形成高铁血红蛋白,影响携氧能力,使组织细胞供氧不足,产生发绀症状。细胞供氧不足,产生发绀症状。三、地中海贫血(三、地中海贫血(thalassemiathalassemia)患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低,造成一些肽链缺乏,另一些肽链相对过多,低,造成一些肽链缺乏,另一些肽链相对过多,出现肽链数量的不平衡,导致溶血性贫血,称出现肽链数量的不平衡,导致溶血性贫血,称为地中海贫血为地中海贫血。类型:类型:按照合成速率降低的珠蛋白链类型
12、,可以按照合成速率降低的珠蛋白链类型,可以把地中海贫血区分为多种不同的类型:把地中海贫血区分为多种不同的类型:地中海贫血:地中海贫血:珠蛋白链合成减少珠蛋白链合成减少 地中海贫血:地中海贫血:链合成减少链合成减少 地中海贫血:地中海贫血:链合成减少链合成减少 地中海贫血:地中海贫血:和和链合成减少链合成减少以此类推以此类推(一)(一)地中海贫血(地中海贫血(-thalassemia)按照按照珠蛋白链合成速率降低的程度,珠蛋白链合成速率降低的程度,地中海贫血又可以区分为不同的类型:地中海贫血又可以区分为不同的类型:名称名称基因型基因型缺失基因缺失基因链的合成链的合成 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征
13、0/0 -/-0%HbH病病+/0 -/-25%标准型标准型地贫地贫A/0 /-50%+/+-/-静止型静止型地贫地贫A/+/-75%正常正常A/A /100%1.Barts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 发病机制:发病机制:基因型:基因型:0/0;基因缺失:;基因缺失:-/-/-患儿发病于胎儿期,由于不能合成患儿发病于胎儿期,由于不能合成链,链,链便聚合为链便聚合为四聚体(四聚体(4),),称为称为Bart Hb。Hb Barts(4)具有很高的氧亲合力,在具有很高的氧亲合力,在氧分压低的组织中,不易释放出氧,造成组织氧分压低的组织中,不易释放出氧,造成组织缺氧。缺氧。临床症状:临床症状:这种
14、胎儿全身水肿,肝脾肿大,四肢短小,腹这种胎儿全身水肿,肝脾肿大,四肢短小,腹部因有腹水而隆起,故名部因有腹水而隆起,故名Barts胎儿水肿综合征,胎儿水肿综合征,多于妊娠多于妊娠30304040星期时死亡或早产,且早产儿于产星期时死亡或早产,且早产儿于产后半小时内即死亡。后半小时内即死亡。2.Hb H病病 发病机制发病机制:基因型:基因型:0/+;基因缺失:;基因缺失:-/-/-由于由于4 4个个-珠蛋白基因中有珠蛋白基因中有3 3个缺失或缺陷,个缺失或缺陷,使使链的合成受到严重影响,大量的链的合成受到严重影响,大量的-珠蛋白链过珠蛋白链过剩而聚合为剩而聚合为四聚体四聚体Hb H(4)。)。H
15、b H的氧亲合的氧亲合力高,在正常的力高,在正常的生理条件下不易生理条件下不易释放出氧。释放出氧。Hb H不稳定,易解体生成不稳定,易解体生成游离的游离的链,沉淀聚积,形成链,沉淀聚积,形成H包涵体,附着于红细胞膜上,包涵体,附着于红细胞膜上,使红细胞膜受损,导致慢性溶使红细胞膜受损,导致慢性溶血性贫血。血性贫血。临床症状:临床症状:11周岁左右便出现周岁左右便出现Hb H病的临床症状:患病的临床症状:患儿有贫血,多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。儿有贫血,多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。少数患者病情较重,并有骨骼变化及特殊贫血少数患者病情较重,并有骨骼变化及特殊贫血面容。感染和服用氧化性药物及
16、妊娠均可使贫面容。感染和服用氧化性药物及妊娠均可使贫血加重。血加重。3.标准型标准型地中海贫血地中海贫血发病机制:发病机制:基因型:基因型:A/0;基因缺失:;基因缺失:-/-/或或基基因型:因型:+/+;基因缺失:;基因缺失:-/-均缺失均缺失2 2个个基因。基因。由于能合成相当量的由于能合成相当量的珠蛋白链,所以仅表珠蛋白链,所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。现出轻度溶血性贫血或无症状。4.静止型静止型地中海贫血地中海贫血 基因型:基因型:A/+;基因缺失:基因缺失:-/缺失缺失1 1个个基因基因由于只有一个基因缺失或突变,故临床上无由于只有一个基因缺失或突变,故临床上无症状。症状。(二
17、)(二)地中海贫血(地中海贫血(-thalassemia)按照按照珠蛋白链合成速率降低的程度,可以珠蛋白链合成速率降低的程度,可以区分为:区分为:0地中海贫血:完全不能合成地中海贫血:完全不能合成链链 +地中海贫血:能部分合成地中海贫血:能部分合成链链 临床上根据患者溶血性贫血的严重程度,将临床上根据患者溶血性贫血的严重程度,将地中海贫血分为:地中海贫血分为:重型重型中间型中间型轻型轻型1.重型重型地中海贫血地中海贫血基因型:可能是基因型:可能是0/0、+/+、0/0 或或0/+。发病机制:发病机制:患者不能合成患者不能合成链,或合成量很少,结果链,或合成量很少,结果链链便大大便大大“过剩过剩
18、”而沉降到红细胞膜上,改变膜的而沉降到红细胞膜上,改变膜的性能,引发严重的溶血反应,同时它们可与代偿性能,引发严重的溶血反应,同时它们可与代偿性表达的性表达的链组合成链组合成HbF(22)。)。临床特征:临床特征:患患儿儿出出生生后后几几个个月月便便可可出出现现溶溶血血反反应应。由由于于组组织织缺缺氧氧,促促进进红红细细胞胞生生成成素素分分泌泌,刺刺激激骨骨髓髓增增生生,骨骨质质受受损损变变得得疏疏松松,可可出出现现鼻鼻塌塌眼眼肿肿、上上颌颌前前突突、头头大大额额隆隆等等特特殊殊的的“地地中海贫血面容中海贫血面容”。2.中间型中间型地中海贫血地中海贫血基因型:通常为基因型:通常为+(高高F)/
19、+(高高F)或或+/+病人的症状介于重型和轻型之间,故称为中间型。病人的症状介于重型和轻型之间,故称为中间型。3.轻型轻型地中海贫血地中海贫血基因型:主要是基因型:主要是+/A、0/A或或0/A等。等。患者的患者的HbA2(22)和和HbF(22)可代偿性可代偿性增高。无任何临床症状。增高。无任何临床症状。四、血红蛋白病发生的分子机制四、血红蛋白病发生的分子机制无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血,都无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血,都是由珠蛋白基因突变所致。是由珠蛋白基因突变所致。异常血红蛋白病的分子机制:异常血红蛋白病的分子机制:绝大多数是由于单个碱基的替代绝大多数是由于单个碱基的替代;少
20、数是移码突变或融合基因形成融合肽链。少数是移码突变或融合基因形成融合肽链。点突变点突变1.单个碱基替代单个碱基替代:这是血红蛋白疾病最常见的一:这是血红蛋白疾病最常见的一种突变类型,见于绝大多数血红蛋白病和种突变类型,见于绝大多数血红蛋白病和地中地中海贫血。海贫血。2.移码突变移码突变:由于珠蛋白基因中发生:由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基个碱基的丢失或嵌入,致使后面的碱基排列依次位移,的丢失或嵌入,致使后面的碱基排列依次位移,导致重新编码,使珠蛋白肽链的结构或合成速率导致重新编码,使珠蛋白肽链的结构或合成速率改变。改变。137 138 139 140 141 142 143 HbA ACC
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