NK细胞治疗原理及应用ppt课件.pptx
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1、NK细胞治疗原理及应用细胞治疗原理及应用细胞治疗细胞治疗技术服务与交流技术服务与交流电话电话:13263637236邮箱:邮箱:肿瘤的难治性肿瘤的难治性-异质性异质性基因突变的累积是肿瘤产生的驱动因素肿瘤细胞数量几何级增加,伴随基因突变不断产生即使单个肿瘤内部的多态性是远超预期的众多的基因突变极易产生耐药性肿瘤的异质性决定肿瘤的难治性Ling et al.PNAS.October 10.2015 中科院基因组所的研究人员通过在一个肝癌切片上切取近300个样品和近2000倍覆盖度的基因组测序分析,揭示了肿瘤细胞中遗传多样性水平远远大于预期。进化的角度看肿瘤的治疗策略进化的角度看肿瘤的治疗策略当前
2、社会条件下,基因突变每天都在超预期发生进化赋予先天性免疫细胞识别和杀伤突变异常细胞的能力先天性免疫细胞识别和杀伤变异细胞的机制是多样的健康人的先天免疫能及时清除变异细胞,避免肿瘤的产生先天免疫的免疫监视作用是患者无病生存的基本条件健康与疾病健康与疾病-免疫和异常的博弈免疫和异常的博弈先天免疫的核心先天免疫的核心-自然杀伤细胞自然杀伤细胞1、NK细胞(natural killer cell)又称自然杀伤细胞,属于大颗粒淋巴细胞,是人体先天免疫的核心组成部分;2、人的NK细胞通常CD3-CD56+/CD16+。在机体抵抗病毒入侵及肿瘤防御方面发挥重要作用;3、NK细胞是抗肿瘤的第一道防线,无需抗原
3、预先致敏就可直接识别和杀伤肿瘤细胞,能迅速发挥非特异性杀伤靶细胞的作用;4、NK细胞主要分布于外周血、肝脏和脾脏中。NK细胞通常处于休眠状态,信号因子激活后,会渗透到组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。Estrella et.al.随着肿瘤患者免疫系统受到肿瘤细胞的侵袭和抑制,局部微环境的改变,NK细胞的功能也受到显著抑制,其分子机制主要为抑制性受体(KIRs)的表达增加和激活性受体(KARs)的表达减少。自然杀伤细胞功能和肿瘤发生的关系自然杀伤细胞功能和肿瘤发生的关系 杀伤细胞免疫球蛋白样受体分为杀伤细胞抑制性受体和杀伤细胞活化性受体两类,激活性受体和抑制性受体通过与相应的配体结合而传递激活性
4、信号和抑制性信号,NK细胞抑制性信号与活化性信号之间的平衡决定NK细胞与靶细胞相互作用的结果。若抑制性信号为主NK细胞活性被抑制,靶细胞免遭杀伤,相反若激活信号为主NK细胞激活杀伤靶细胞。NKNK细胞杀伤靶细胞机制细胞杀伤靶细胞机制-激活信号和抑制信号的平衡激活信号和抑制信号的平衡1.抑制受体主要由杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)构成。这些受体能够识别主要组织相容性复合物(MHC)的人类白细胞抗原(HLA),使得NK细胞识别自身细胞,不予理会,而杀伤肿瘤细胞和受病毒感染的细胞。2.NK细胞激活受体称为自然杀伤受体(NCRs,又称KARs),这些受体是激活NK细胞的主要因子。几种已知重要的N
5、CRs:NKG2D、NKp30、NKp44 和NKp46。其中NKG2D信号系统对NK细胞的激活处于优势地位。抑制和激活抑制和激活NK细胞的分子机制细胞的分子机制-KIRs与与KARs信号的竞争平衡信号的竞争平衡1、脱颗粒及释放胞质内的细胞毒性蛋白(穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素等)2、通过FasL和TRAIL,分别诱导Fas和DR4/DR5介导的细胞凋亡3、分泌多种效应细胞因子,活化机体免疫系统4、FcR 与抗体介导的细胞毒作用NKNK细胞疗法的分子基础细胞疗法的分子基础X.Deng et al./International Immunopharmacology 22(2014)486491NK
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