中药药效学研究概论.ppt
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1、 中药药理学专论中药药理学专论 药物药物(drugs)用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质。用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质。药理学药理学(pharmacology)研究药物与机体相互作用及其规律的学研究药物与机体相互作用及其规律的学科。科。绪言绪言 任任 务务 药物效应动力学药物效应动力学 (pharmacodynamics,药效学,药效学)药物代谢动力学药物代谢动力学 (pharmacokinetics,药动学,药动学)药药效效学学:研研究究药药物物对对机机体体(病病原原体体)的的作作用用及及作作用用机制机制的科学。的科学。药药动动学学:研研究究机机体体对对药药物物的的作作用用,包包括括药
2、药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄过过程程以以及及药药物物效效应应与与血血药药浓浓度度随随时时间间消长规律消长规律的科学。的科学。药物效应动力学药物效应动力学(Pharmacodynamics)药物代谢动力学药物代谢动力学(Pharmacokinetics)作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 绪言绪言 研研 究究 目目 的的 充分发挥药物的治疗效果,提高用药安全充分发挥药物的治疗效果,提高用药安全性,为临床合理用药提供依据;性,为临床合理用药提供依据;为开发研究新药或新剂型提供实验资料;为开发研究新药或新剂型提供实验资料
3、;阐明药物作用机制,进一步了解机体功能阐明药物作用机制,进一步了解机体功能的生理生化过程的本质。的生理生化过程的本质。绪言绪言研究内容研究内容 阐阐明明药药物物对对机机体体(包包括括病病原原体体)的的作作用用和和作用机制作用机制临床主要适应症临床主要适应症不良反应不良反应禁忌证禁忌证药物的体内过程和用法药物的体内过程和用法绪言绪言新药的药理学研究新药的药理学研究临床前药理学研究临床前药理学研究药效学研究药效学研究 一般药理学研究一般药理学研究 药代动力学研究药代动力学研究 新药毒理学研究新药毒理学研究 临床药理学研究临床药理学研究 、期临床试验期临床试验 I I期临床试验(健康志愿者,期临床试
4、验(健康志愿者,202050例)例)初步的临床药理学人体初步的临床药理学人体安全性评价安全性评价试试验,观察人体对于新药的耐受程度和药验,观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,提供给药方案。物代谢动力学,提供给药方案。IIII临床试验(病例临床试验(病例100100例)例)随机双盲对照临床试验,对新药有效随机双盲对照临床试验,对新药有效性及安全性作出初步评价,确定剂量性及安全性作出初步评价,确定剂量 临床药理试验临床药理试验中药药效学研究概论中药药效学研究概论第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义中药是指在中药是指在中医药理论中医药理论指导下,用于预防、指导下,用于预防、
5、治疗疾病的物质治疗疾病的物质(包括植物药、动物药和矿物包括植物药、动物药和矿物药药)。中药药效学是研究中药对机体的作用、作用中药药效学是研究中药对机体的作用、作用机制以及产生作用的机制以及产生作用的物质基础物质基础(化学成分化学成分),阐明中药防治疾病原理的科学。阐明中药防治疾病原理的科学。第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义1 1、对、对推进中药现代化,促进中医药的发展具有重推进中药现代化,促进中医药的发展具有重要意义。要意义。中药功效是几千年临床实践经验的总结,如果中药功效是几千年临床实践经验的总结,如果用现代科学方法研究和阐释中药功效,那么既用现代科学方法研究和阐释中药
6、功效,那么既可以沟通中西医间的学术思想,阐明中医药理可以沟通中西医间的学术思想,阐明中医药理论,又可以提高临床疗效,促进中医药的发展。论,又可以提高临床疗效,促进中医药的发展。第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义2 中药药效学是中药新药研究的重要内容中药药效学是中药新药研究的重要内容2.1 2.1 现代科学最基本的方法是实验方法现代科学最基本的方法是实验方法 药效学试验研究,可严格控制试验条件,排药效学试验研究,可严格控制试验条件,排除各种干扰因素,进行单因素分析,获得详细准除各种干扰因素,进行单因素分析,获得详细准确的结果,发现某些内在的规律。确的结果,发现某些内在的规律。
7、第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义2.2 2.2 动物试验可获得大量在人体无法获得的信息动物试验可获得大量在人体无法获得的信息 动物试验可反复进行在人体无法进行的伤害性试验,获得大动物试验可反复进行在人体无法进行的伤害性试验,获得大量在人体无法获得的信息。量在人体无法获得的信息。2.3 2.3 为新药的临床研究奠定基础为新药的临床研究奠定基础 在不了解新药的安全性、有效性的情况下,进行人体试用、在不了解新药的安全性、有效性的情况下,进行人体试用、临床研究,有可能对试用者造成危害。因此在新药试用于人体之临床研究,有可能对试用者造成危害。因此在新药试用于人体之前,对其有效性及安
8、全性应有必要的了解,为临床研究提供可靠前,对其有效性及安全性应有必要的了解,为临床研究提供可靠的试验依据,确保试验者不至延误病情,产生不良后果。的试验依据,确保试验者不至延误病情,产生不良后果。沙立度胺 反应停Thalidomide 反反 应 停停 惨惨 案案反反应应停停(ThalidomideThalidomide)是是催催眠眠镇镇静静药药,尤尤其其适适用用于于妊妊娠娠妇妇女女的的呕呕吐吐、烦烦躁躁和和失失眠眠。一一般般毒毒性性很很低低,半半数数致致死死量量测测不不出出来,当时曾有人服大量反应停自杀未果。来,当时曾有人服大量反应停自杀未果。错错误误的的导导向向驱驱使使大大量量孕孕妇妇服服用用
9、反反应应停停止止呕呕,结结果果于于1959-1959-19621962年年间间在在西西德德、英英、加加、澳澳和和日日等等1717国国出出现现1200012000余余名名“海海豹豹”畸畸形形婴婴儿儿,特特点点是是这这些些婴婴儿儿缺缺臂臂少少腿腿,或或手手足足直直接接与与躯体相连。这万余名畸形儿中有一半存活,而且智力正常。躯体相连。这万余名畸形儿中有一半存活,而且智力正常。这这无无疑疑给给这这些些畸畸人人造造成成终终生生痛痛苦苦,给给家家庭庭和和社社会会带带来来沉沉重重负负担担。反反应应停停惨惨案案出出现现,一一是是当当时时没没有有进进行行完完善善各各种种动动物物标标准准的致畸试验,二是药审也无此
10、要求。的致畸试验,二是药审也无此要求。扶正祛邪扶正祛邪调节平衡调节平衡扶正扶正祛邪祛邪补其偏衰补其偏衰损其偏盛损其偏盛第二节第二节 中药的基本作用中药的基本作用 第第 三三 节节 中药药理作用的特点中药药理作用的特点 与中药功效的关系与中药功效的关系 1.作用的多效性作用的多效性 2.量效关系的相对不规则性量效关系的相对不规则性 3.双向调节性双向调节性 4.作用相对温和、缓慢作用相对温和、缓慢 中药药理作用的特点中药药理作用的特点中药药理作用与中药功效的关系中药药理作用与中药功效的关系 具有相关性具有相关性 存在差异性存在差异性 丰富了对中药功效的认识丰富了对中药功效的认识第四节第四节 中药
11、药效学研究的特点中药药效学研究的特点1 1 以以中医药基本理论中医药基本理论为指导,注意结合中药功效设计药为指导,注意结合中药功效设计药理试验理试验2 2 中药组成复杂中药组成复杂 传统中药及其方剂,其成分复杂,往往是传统中药及其方剂,其成分复杂,往往是多成分、多成分、多环节、多靶点多环节、多靶点的整合作用。中药方剂有其内在规律的整合作用。中药方剂有其内在规律和科学基础,不单是药物功效的相加或相减,而更具和科学基础,不单是药物功效的相加或相减,而更具有减毒增效,优化组合的作用。研究中药药理作用时有减毒增效,优化组合的作用。研究中药药理作用时要根据每个中药或方剂的特点开展研究。要根据每个中药或方
12、剂的特点开展研究。第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点3 3 整体与离体实验相结合,注意中药多种成分和整体与离体实验相结合,注意中药多种成分和多方面药理作用多方面药理作用 中医学以整体思想体系为基础,重视宏观中医学以整体思想体系为基础,重视宏观调控。中药作用起效往往较慢,药理试验常常调控。中药作用起效往往较慢,药理试验常常要多次给药或预防给药才有效,有些成分是在要多次给药或预防给药才有效,有些成分是在体内经过化学变化才发挥作用。体内经过化学变化才发挥作用。4 4 合理处置试验中药,注意避免中药药理研究出合理处置试验中药,注意避免中药药理研究出现假阳性或假阴性结果现假阳性或假阴
13、性结果 中药包括化学成分复杂的单味中药及中药复中药包括化学成分复杂的单味中药及中药复方。影响中药药理作用的因素很多,如中药品方。影响中药药理作用的因素很多,如中药品种、产地、采收季节、贮存保管、炮制方法、种、产地、采收季节、贮存保管、炮制方法、提取方法和生产工艺不同等,都可影响实验结提取方法和生产工艺不同等,都可影响实验结果。中药化学成分复杂,大量杂质及各种无机果。中药化学成分复杂,大量杂质及各种无机离子干扰,也可影响实验结果。离子干扰,也可影响实验结果。第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点5 5 建立建立“证证”动物模型
14、以研究中药药效动物模型以研究中药药效 辨证论治,就是应用中医药理论对患者表现的症辨证论治,就是应用中医药理论对患者表现的症状、体征进行综合分析,辨别为何种证候,在此基础状、体征进行综合分析,辨别为何种证候,在此基础上拟定出治疗措施的过程。故中药药理研究要根据临上拟定出治疗措施的过程。故中药药理研究要根据临床应用特点,尽可能建立床应用特点,尽可能建立“证证”的动物模型。的动物模型。我国已经研制建立了我国已经研制建立了“阴虚阴虚”、“阳虚阳虚”、“气气虚虚”、“血虚血虚”、“血瘀血瘀”、“脾虚脾虚”、“旨虚旨虚”、“厥脱症厥脱症”等许多等许多“证证”的动物模型。的动物模型。第五节第五节 中药药效学
15、研究的基本思中药药效学研究的基本思路路1 1 根据中药及其方剂的根据中药及其方剂的传统功效和主治传统功效和主治研究其作用研究其作用及作用机制。及作用机制。例如附子及四逆汤例如附子及四逆汤(附子、干姜、甘草附子、干姜、甘草)具有具有回阳救逆功效,主治亡阳证。现代研究发现亡阳回阳救逆功效,主治亡阳证。现代研究发现亡阳证与心力衰竭、微循环障碍有关,因此即针对证与心力衰竭、微循环障碍有关,因此即针对“亡阳证亡阳证”的上述病理改变开展附子及四逆汤中药的上述病理改变开展附子及四逆汤中药药效学研究,药效学研究证明它们有强心、改善药效学研究,药效学研究证明它们有强心、改善微循环、抗休克作用,且复方的作用效果增
16、强,微循环、抗休克作用,且复方的作用效果增强,毒性降低。毒性降低。第五节第五节 中药药效学研究的基本思中药药效学研究的基本思路路2 2 以特定药效作用或某种疾病动物模型,对天然以特定药效作用或某种疾病动物模型,对天然药物进行筛选和分离,从而开发出新的药物。药物进行筛选和分离,从而开发出新的药物。用特定药效作用或某种疾病动物模型,从一用特定药效作用或某种疾病动物模型,从一系列中药或天然药物中筛选出一个作用明显的系列中药或天然药物中筛选出一个作用明显的成分。西方国家大多以这种思路研究中药,在成分。西方国家大多以这种思路研究中药,在我国也有一部分研究者采用这种思路研究中药,我国也有一部分研究者采用这
17、种思路研究中药,例如有关喜树碱、三尖杉碱的研究。(香鳞毛例如有关喜树碱、三尖杉碱的研究。(香鳞毛蕨)蕨)第六节第六节 中药药效学研究的基本要求与方法中药药效学研究的基本要求与方法 一一 中药药效学研究的基本目的要求中药药效学研究的基本目的要求 中药药效学研究的基本目的中药药效学研究的基本目的 中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定1 1 通过药效学研究确定有效性通过药效学研究确定有效性 通过药效学研究可以初步明确新药是否有效,作通过药效学研究可以初步明确新药是否有效,作用的强弱,与同类药比较在药效上的优缺点和特色,用的强弱,与同类药比较在药效上的优
18、缺点和特色,确定有无实用价值及开发前景,结合毒理学研究结果,确定有无实用价值及开发前景,结合毒理学研究结果,确定可否进行人体试验及临床研究。确定可否进行人体试验及临床研究。中药药效学研究的基本目的中药药效学研究的基本目的2 2 提高临床疗效提高临床疗效 通过作用机制研究及配伍规律研究,揭通过作用机制研究及配伍规律研究,揭示药物作用的物质基础和作用原理,使临示药物作用的物质基础和作用原理,使临床使用充分发挥药物特色,提高临床疗效。床使用充分发挥药物特色,提高临床疗效。中药药效学研究的基本目中药药效学研究的基本目的的 中药新药中药新药的药效学研究应充分运用现代科学特别的药效学研究应充分运用现代科学
19、特别是现代医学的理论、方法和手段,制定科学、严密、是现代医学的理论、方法和手段,制定科学、严密、具有中医药特点的试验计划。根据新药的特点、功能具有中医药特点的试验计划。根据新药的特点、功能主治、临床实践经验及近年研究成果,合理选用试验主治、临床实践经验及近年研究成果,合理选用试验方法,建立与临床相符的方法,建立与临床相符的“病病”、“症症”或或“证证”相相似的动物模型与指标,对新药的有效性作出科学的评似的动物模型与指标,对新药的有效性作出科学的评价。价。对对天然药物及中药中提出的单一化合物天然药物及中药中提出的单一化合物研究不强研究不强求用中医药理论来指导。求用中医药理论来指导。中药药效学研究
20、的基本要中药药效学研究的基本要求求1 1 试验负责人试验负责人 应应具具有有药药理理、毒毒理理专专业业高高级级职职称称和和有有较较高高理理论论水水平平、工工作作经经验验与与资资历历的的人人员员。确确保保试试验验设设计计合合理理,数数据据可可靠靠,结结论论判判断断准准确确。试试验验报报告应有试验负责人告应有试验负责人签名及单位盖章签名及单位盖章。2 2 受试药物受试药物 处方固定、制备工艺及质量基本稳定(一般处方固定、制备工艺及质量基本稳定(一般为中试产品)。为中试产品)。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求3 3 研究单位研究单位 从事新药安全性研究和药理研究的实验室应符从事新药安
21、全性研究和药理研究的实验室应符合国家药品非临床研究质量管理规范合国家药品非临床研究质量管理规范(Good (Good Laboratory Practice)Laboratory Practice)的要求。具有较高的科研的要求。具有较高的科研水平、技术实力,组织管理能力,具有较好的实水平、技术实力,组织管理能力,具有较好的实验条件,其实验室、仪器设备、药品试剂等均应验条件,其实验室、仪器设备、药品试剂等均应符合要求。符合要求。4 4 实验动物实验动物 种属、性别、年龄、健康状况、饲养条件、种属、性别、年龄、健康状况、饲养条件、动物等级动物等级、特殊模型动物等,均应符合国家规定、特殊模型动物等,
22、均应符合国家规定的试验要求。的试验要求。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求5 5 试验记录试验记录5.1 5.1 记录要求记录要求 实验记录应真实、完整、详细、准确、规范(每实验记录应真实、完整、详细、准确、规范(每只动物的原始记录、数据、图谱等),防止漏记和只动物的原始记录、数据、图谱等),防止漏记和随随意涂改意涂改,试验中出现的特殊现象、矛盾结果等,试验中出现的特殊现象、矛盾结果等,均应均应详细记录。描记和形态学检查应有记录图和照片。不详细记录。描记和形态学检查应有记录图和照片。不得伪造、编造数据。记录应符合国家药品研究实验得伪造、编造数据。记录应符合国家药品研究实验记录暂行
23、规定的要求。记录暂行规定的要求。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求 实验室的温度、湿度实验室的温度、湿度(必要时气压必要时气压),实验的,实验的时间时间(必要时注明白日或黑夜必要时注明白日或黑夜),以及可能影响试,以及可能影响试验的环境因素,均应详细记录。验的环境因素,均应详细记录。实验负责人、参加者、单位等亦应记录。实验负责人、参加者、单位等亦应记录。所有试验记录,均应妥善保存,保管人姓名、所有试验记录,均应妥善保存,保管人姓名、单位。随时准备上级检查。单位。随时准备上级检查。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求5.2 5.2 记录内容记录内容实验名称实验名称 每项
24、实验首先记录课题名称及实验名称。每项实验首先记录课题名称及实验名称。实验方案实验方案 实验方案是进行实验的依据。实验首页应有实验方案是进行实验的依据。实验首页应有一份详细的实验设计及方案。一份详细的实验设计及方案。实验日期实验日期 每次实验须记下年、月、日及时间。每次实验须记下年、月、日及时间。试验动物试验动物 种属、性别、年龄、数量、健康状况、提供种属、性别、年龄、数量、健康状况、提供单位、合格证,动物等级或特殊模型动物、饲养管理、单位、合格证,动物等级或特殊模型动物、饲养管理、试验前观察与处理,随机分组的方法。试验前观察与处理,随机分组的方法。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要
25、求试验用药与仪器试验用药与仪器 品种、学名、产地,提取工艺,药物含量、浓度,品种、学名、产地,提取工艺,药物含量、浓度,给药剂量与容积,给药途径、次数、时间。给药剂量与容积,给药途径、次数、时间。阳性对照药的选择依据、处方、功能主治,生产厂阳性对照药的选择依据、处方、功能主治,生产厂家名称,批准文号,生产批号及出厂日期。家名称,批准文号,生产批号及出厂日期。实验前预处理,有无特殊溶媒、基质、防腐剂、助实验前预处理,有无特殊溶媒、基质、防腐剂、助溶剂、填加剂等。试验用其它药品试剂的品名、规格、溶剂、填加剂等。试验用其它药品试剂的品名、规格、生产厂家、批号等。生产厂家、批号等。主要仪器及试验用品:
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