药理学-恶性肿瘤的药物治疗.ppt
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1、1第四十七章 抗恶性肿瘤药 温州医学院陈冰冰2恶性肿瘤的化学治疗恶性肿瘤的化学治疗化学治疗(chemotherapyofmalignancy):恶性肿瘤的药物治疗药物治疗。70年代后,手术治疗、放射治疗和化学治疗手术治疗、放射治疗和化学治疗是恶性肿瘤的三大主要治疗手段。近10年抗肿瘤药:细胞毒多环节3恶性肿瘤化学治疗的水平1.可根治的恶性肿瘤可根治的恶性肿瘤治愈率治愈率30%妊娠滋养细胞肿瘤(绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎)70-90%急性白血病40-50%恶性淋巴瘤30-70%尤文肉瘤50-70%肾母细胞瘤60-80%皮肤癌90%睾丸精原细胞肿瘤50-60%2.可延长生存时间的恶性肿瘤可延长生存时
2、间的恶性肿瘤治愈率治愈率5%-30%小细胞肺癌乳腺癌前列腺癌胃癌骨肉瘤4化学治疗的目的全身治全身治疗:对造血等系统的恶性肿瘤和发生转移的实体瘤有全身治疗的效果。预防复防复发:可清除手术和放疗未能消灭的亚临床瘤细胞。为其它其它肿瘤治瘤治疗方法方法创造条件造条件:术前或放疗前的化疗,可使肿瘤缩小,缓解症状。5一一、抗恶性肿瘤药的分类、抗恶性肿瘤药的分类细胞毒细胞毒 非细胞毒非细胞毒 细胞毒类细胞毒类抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类:(一一)根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源1.1.烷烷化剂化剂氮芥氮芥类类、乙、乙烯亚烯亚胺胺类类、亚亚硝硝脲类类、甲、甲烷磺磺酸酸酯类类2.2.抗代谢物
3、抗代谢物叶叶酸酸、嘧啶、嘌呤呤类类似物等。似物等。3.3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽蒽环类环类抗生素、抗生素、丝丝裂霉素、博莱霉素裂霉素、博莱霉素类类、放、放线线菌素菌素类类4.4.抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药长长春碱、喜春碱、喜树树碱、紫杉醇、三尖杉生物碱、鬼臼毒等碱、紫杉醇、三尖杉生物碱、鬼臼毒等5 5.杂类杂类铂类类配合物和配合物和酶酶6(二二)根据根据抗肿瘤作用的生化机制抗肿瘤作用的生化机制一)影响核酸生物合成的影响核酸生物合成的药物物二)直接破坏二)直接破坏DNA并阻止其复制的并阻止其复制的药物物三)干三)干扰转录过程,阻止程,阻止RNA合成的合成的药物物四)影响蛋白四)影响蛋白质合成的
4、合成的药物物7v核酸生物合成中的几个概念核酸:DNA和RNA,基本结构单位是核苷酸。核苷酸:是核酸的合成原料,由核糖+磷酸+碱基构成。种类:腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸、尿嘧啶核苷酸过程:前体物质嘌呤或嘧啶核苷酸核酸酶酶酶酶8v影响核酸生物合成药物的作用机制这类药物化学结构与核酸合成代谢中的必须物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似,可特异性拮抗这些代谢物,从而干扰核酸的生物合成,阻止瘤细胞分裂繁殖。故也称抗代谢药。拮抗的方式:1.竞争相同的争相同的酶系系统2.伪代代谢物参与生化反物参与生化反应9v影响核酸生物合成的药物的分类1.阻止嘧啶类核苷酸形成:5-氟尿嘧啶2.阻止嘌呤类核
5、苷酸形成:6-巯基嘌呤3.抑制二氢叶酸酶:甲氨蝶呤4.抑制DNA多聚酶:阿糖胞苷5.抑制核苷酸还原酶:羟基脲10v直接破坏DNA并阻止其复制的药物机制:各种方式直接作用于DNA破坏DNA结构DNA断裂肿瘤细胞死亡分类:一)烷化剂:氮芥、环磷酰胺、白消胺等二)抗生素类:丝裂霉素C、博来酶素等三)铂类:顺铂、卡铂等11干扰转录过程阻止RNA合成的药物机制:嵌入DNA中依赖DNA的RNA多聚酶RNA合成蛋白质合成肿瘤细胞增殖代表药:多种抗癌抗生素,如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等12影响蛋白质合成的药物v机制与代表药影响核蛋白体核蛋白体的功能阻止蛋白质合成代表药:三尖杉酯碱通过影响氨基酸的供应阻止蛋
6、白质合成代表药:L-门冬酰胺酶影响微管蛋白,阻止微管和纺锤丝形成代表药:长春碱、长春新碱、鬼臼毒素13抗恶性肿瘤药作用部位嘧啶等小分子前驱物DNARNA 蛋白质蛋白质DNA:DNA 有丝分裂有丝分裂 影响核酸合成的药物影响核酸合成的药物阻止复制破坏阻止复制破坏DNA的药物的药物阻止阻止RNA合成的药物合成的药物影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物14抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响15细胞增殖周期 cell cycle定义:亲代细胞分裂结束到子细胞分裂结束之间的时期。分为四期G1期(DNA合成前期)S期(DNA合成期)G2期(DNA合成后期)M期(有丝分裂期)16增殖细胞群静止细胞群静止
7、细胞群G G0 0无增殖能力细胞群无增殖能力细胞群R点点17肿瘤组织组成增殖细胞群:增殖细胞群:能不断通过G1期的R点,能不断的按指数分裂。静止细胞群静止细胞群(G0G0期细胞)期细胞):暂不增殖,具备通过R点进入增殖周期的能力。对药物敏感性低,是癌症复发的根源。是癌症复发的根源。无增殖能力细胞群:无增殖能力细胞群:不具备通过R点继续增殖的能力,最终衰老死亡。此类细胞在恶性肿瘤组织所占比例小,在化疗中无意义。18几个重要的概念生长比率GrowthFraction,GF周期性非特异性药cellcyclenon-specificdrugs周期性特异性药cellcyclespecificdrugs1
8、9生长比率Growth Fraction,GF定义肿瘤肿瘤增殖细胞群增殖细胞群在肿瘤在肿瘤全部细胞群全部细胞群的比例的比例意义增长迅速的肿瘤,GF值大值大,化疗效果好化疗效果好增长缓慢的肿瘤,GF值小值小,化疗效果差化疗效果差肿瘤早期肿瘤早期GF值大值大20周期非特异性药cell cycle non-specific drugs1.定义:能杀灭增殖细胞群各期和G0期细胞的药2.作用特点:剂量依赖性。3.给药方式:宜大剂量间歇给药。4.包括:直接破坏DNA,阻止其复制的药阻止RNA合成的药阻止蛋白质翻译的药21周期特异性药cellcyclespecificdrugs1.定义:主要杀灭增殖周期中的
9、某一期的细胞,对对G0期细胞不敏感期细胞不敏感2.作用特点:给药时机依赖性3.给药方式:小剂量持续给药4.选择性作用于S期药:抗代谢药选择性作用于M期药:影响微管蛋白合成的药22第二节第二节 细胞毒类抗肿瘤药物细胞毒类抗肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药抗代谢药 Antimetalotites)化构似正常机体代谢物与代谢物竞争而发挥特异化构似正常机体代谢物与代谢物竞争而发挥特异性对抗作用,干扰核酸合成,阻止肿瘤细胞的分裂性对抗作用,干扰核酸合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖繁殖共性:共性:干扰干扰DNA合成,合成,主要作用于主要作用于S期,属周期特异性药期,属周期
10、特异性药物。物。也能抑制也能抑制RNA合成,从而抑制蛋白质合成,使进入合成,从而抑制蛋白质合成,使进入S期细胞减少,降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性,期细胞减少,降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性,称之为自限作用。称之为自限作用。瘤细胞可改变代谢途径,对抗代谢药产生耐药性。瘤细胞可改变代谢途径,对抗代谢药产生耐药性。选择性不高,多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏选择性不高,多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。膜损害、肝损害等。23二氢叶二氢叶酸酸还原酶抑制药还原酶抑制药用途:儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌、牛皮癣 不良反应:骨髓抑制、胃肠道反应救援疗法:有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予M
11、TX,然后im四氢叶酸,以保护骨髓正常细胞,减少不良反应,称为救援疗法。甲氨喋呤甲氨喋呤methotrexate,MTX24氟脲嘧啶氟脲嘧啶(fluorouracil,5-FU)v抗嘧啶药,抗嘧啶药,在体内转化为5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸阻止脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸()转变为脱氧胸苷酸(dTMP),),从而影响DNA的合成;以5-FUR形式掺入RNA干扰蛋白质合成。v抗癌谱广,对多种肿瘤有效:消化道癌症和乳腺癌(疗效较好);卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌(有一定疗效)。v消化道反应、骨髓抑制、神经系统毒性(急性小脑综合症)。25嘌嘌呤呤拮拮
12、抗抗剂剂,干扰嘌呤合成。也可以转变为巯基鸟嘌呤核苷酸掺入RNA和DNA中,影响其生理功能。起效慢,主主用用于于急急淋淋的的维维持持治治疗疗(疗疗效效较较好好),大剂量对绒癌亦有较好疗效,大剂量对绒癌亦有较好疗效(有一定疗效)。(有一定疗效)。骨髓抑制和消化道粘膜损害,长期大量可引起肝肾功能损害,少数病人可出现黄疸。可致死胎、畸胎。6-巯基嘌呤巯基嘌呤(mercaptopurine,6-MP)26抑抑制制核核苷苷酸酸还还原原酶酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。慢粒显著疗效慢粒显著疗效(首选药物)。(首选药物)。对G1/S边界细胞有延缓作用,使使肿肿瘤瘤细细胞胞集集中中于于G1
13、期期,故故可可用用做做同同步步化化药药物物,增加化疗或放疗的敏感性。骨髓抑制,轻度消化道反应,致畸。羟基脲羟基脲(Hydroxyurea,HU)27抗嘧啶药,抗嘧啶药,经脱氧胞苷激酶转化为二磷酸胞苷三磷酸胞苷,抑制DNA多聚酶;或掺入DNA中干扰DNA复制,导致细胞死亡。用于急性粒细胞白血病(缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物)单核细胞白血病。严重的骨髓反应和胃肠反应。阿糖胞苷阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-c)28二、影响二、影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物(一)(一)烷化剂(烷化剂(alkylating agents)定义:分子中具有活泼的烷化基团,能与细胞中
14、的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用,以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。特点:周期非特异性药物作用机制29l最早用于恶性肿瘤治疗的药物最早用于恶性肿瘤治疗的药物l高效速效;骨髓抑制明显。高效速效;骨髓抑制明显。l为为烷烷化化剂剂类类抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药物物,主主要要用用于于霍霍奇奇金金病病、非非霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤,尤尤其其适适用用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人氮芥氮芥氮芥氮芥(chlormethinechlormethine,HNHN2 2)30体外无药理活性,进入体内氧化为醛磷酰胺,由后者分解出的磷酰胺氮
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